Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento da anemia falciforme

Autor(es)

Thais Regina Ferreira de Melo

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Araraquara. 2018-02-26.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Faculdade de Ciências Farmacêuticas. Araraquara
• Data de defesa: 2018-02-02
• Orientador: Jean Leandro dos Santos

Resumo

A Anemia Falciforme (AF) é uma anemia hemolítica genética caracterizada por uma mutação no gene da globina beta. Além do quadro vaso-oclusivo, os pacientes com AF apresentam processo inflamatório crônico caracterizado pelo aumento de diversas citocinas pró-inflamatórias, a exemplo do Fator de Necrose Tumoral alfa (TNF-α). Atualmente, a hidroxiureia (HU) é o único fármaco disponível para o tratamento e seus efeitos benéficos estão associados ao óxido nítrico (NO), gerado após biotransformação. O NO desempenha efeitos benéficos na doença tais como: vasodilatação, inibição da agregação plaquetária e aumento na produção de hemoglobina fetal (HbF). Nesse contexto, foram sintetizados os compostos 3(a-b); 4(a-b) e 5(a-b) obtidos através da estratégia de hibridação molecular da subunidade inibidora de TNF-α presente na pomalidomida com o núcleo furoxânico (1,2,5-oxadiazol-2-N-óxido) com propriedades doadores de NO. Os compostos sintetizados foram obtidos em rendimentos que variaram entre 13 e 30%. As moléculas do estudo demonstraram capacidade de liberar NO em níveis que variaram entre 1 e 30%. Em cultura de células CD34+, o composto 4b (2,5 μM) foi capaz de induzir gobina γ, enquanto HU foi ativa apenas em concentrações 4 vezes superiores (10 μM). Estudos preliminares do possível mecanismo de ação mostraram que o composto 4b não interefe na expressão de fatores de transcrição a exemplo do BCL11A, IKAROS, LRF e nos níveis de acetilação de histona H3. O composto 4b foi capaz de induzir o aumento dos níveis de monofostato de guanosina cíclico (GMPc) em células HUVEC e diminuir a produção de TNF-α em monócitos. Os resultados aqui obtidos sugerem que o composto 4b seja um novo protótipo para o desenvolvimento de fármacos para anemia falciforme. (AU)

• Processo FAPESP: 14/06755-6 - Síntese e avaliação farmacológica de novos derivados da pomalidomida para o tratamento dos sintomas da anemia falciforme
• Beneficiário: Thaís Regina Ferreira de Melo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado