Síntese e avaliação de análogos monocetônicos de curcumina como potenciais agentes contra a tuberculose

Autor(es)

Gabriela Miranda Ayusso

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: São José do Rio Preto. 2019-02-26.
• Instituição: Universidade Estadual Paulista (Unesp). Instituto de Biociências Letras e Ciências Exatas. São José do Rio Preto
• Data de defesa: 2019-02-13
• Orientador: Luis Octávio Regasini; Fernando Rogério Pavan

Resumo

A tuberculose (TB) é a décima principal causa de morte no mundo. As características morfo-fisiológicas peculiares de Mycobacterium tuberculosis, o principal agente etiológico da TB, e o surgimento de cepas resistentes aos fármacos atuais representam grandes desafios no desenvolvimento de fármacos contra a TB. Os produtos naturais desempenham um importante papel na descoberta de novos fármacos. A curcumina está presente nos rizomas do açafrão e demonstra diversas bioatividades, incluindo antibacteriana. Essa substância apresenta limitações que impedem o seu uso como agente terâpeutico, relacionadas principalmente à subunidade β-dicêtonica de sua estrutura. O objetivo do presente trabalho foi sintetizar e avaliar a atividade anti-TB, a toxicidade e as propriedades farmacocinéticas in silico de análogos monocetônicos de curcumina. Duas séries de análogos de curcumina com a subunidade β-dicêtonica substituída por um grupo monocarbonílico foram sintetizadas. A curcumina e seus análogos foram avaliados contra M. tuberculosis H37Rv. A substituição da subunidade β-dicêtonica por um grupo monocarbonílico e a presença de heteroátomos e do grupo nitro potencializou o efeito antimicobacteriano. As substâncias que demonstraram concentração inibitória mínima para 90% (CIM90) < 85 μM foram submetidas a ensaios de toxicidade contra fibroblastos de pulmão humano MRC-5 e macrófagos murinos J774A.1 para determinação da concentração inibitória para 50% (CI50) e do índice de seletividade (IS). De modo geral, os análogos exibiram menor toxicidade e maior seletividade para macrófagos do que fibroblastos de pulmão. As substâncias que apresentaram IS ≥ 10 foram analisadas contra isolados clínicos de M. tuberculosis com resistência a diferentes fármacos anti-TB. A atividade dos análogos 7, 8, 13, 15–17, 27 e 28 contra três isolados clínicos sugeriu que essas substâncias provavelmente apresentam mecanismo de ação diferenciado. Além de demonstrar maior atividade anti-TB contra M. tuberculosis H37Rv, o análogo 28 foi o mais seletivo para fibroblastos de pulmão e macrófagos. Essa substância não apresentou antagonismo com a rifampicina e a moxifloxacina e não demonstrou toxicidade in vivo significativa em Galleria mellonella, indicando seu potencial uso seguro no cenário clínico. Estudos in silico indicaram que os análogos bioativos são potenciais candidatos a fármacos por administração oral. Portanto, nosso estudo estabeleceu dados preliminares de relação estrutura-atividade, além de identificar análogos monocetônicos de curcumina como promissores candidatos a fármacos contra a TB. (AU)

• Processo FAPESP: 17/08383-7 - Preparação e Avaliação Biológica de Derivados de Desidrozingerona como Potenciais Agentes contra a Tuberculose
• Beneficiário: Gabriela Miranda Ayusso
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado