Síntese e avaliação biológica de isobavachalcona (IBC) e análogos como potenciais agentes contra a tuberculose

• Processo: 18/15083-2
• Modalidade de apoio: Auxílio à Pesquisa - Regular
• Vigência: 01 de julho de 2019 - 30 de junho de 2021
• Área do conhecimento: Ciências da Saúde - Farmácia
• Pesquisador responsável: Luis Octávio Regasini
• Beneficiário: Luis Octávio Regasini
• Instituição Sede: Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil
• Assunto(s): Química médica Anti-infecciosos Antituberculosos Chalconas Isobavachalcona Tuberculose Mycobacterium Farmacorresistência bacteriana
• Palavra(s)-Chave do Pesquisador: chalcona | Mycobacterium | Química Medicinal | Tuberculose | tuberculostático | Química Farmacêutica e Medicinal

Resumo

Os tuberculostáticos são fármacos cruciais à manutenção da expectativa de vida, principalmente de pacientes HIV-positivos. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antimicobacterianos, destacando-se a elevada taxa de morbimortalidade da tuberculose. O recrudescimento de cepas multi-fármaco resistentes (MDR-TB) e extensivamente-fármaco resistentes (XDR-TB), somado às características morfofisiológicas do Mycobacterium tuberculosis, bem como das diferentes formas fenotípicas (ativo ou latente), também representam desafios à descoberta de tuberculostáticos. Dessa forma, esforços são prementes para descobrir e desenvolver tuberculostáticos com padrões estruturais e mecanísticos inovadores. O presente projeto tem como objetivo a síntese e avaliação biológica de isobavachalcona (IBC), uma chalcona tri-hidroxilada e ¬C-isoprenilada com potente e inexplorada atividade tuberculostática. Serão sintetizadas três séries de análogos chalcônicos de IBC. As séries I, II e III terão modificações no anel A, anel B e cetona ±,²-insaturada, respectivamente. A estratégia sintética incluirá reações de iodação e acoplamento de Suzuki (ou Heck e Stille), as quais permitirão regiosseletividade da C-prenilação. A potência antimicobacteriana será determinada contra cepa H37Rv sensível e isolados clínicos MDR-TB e XDR-TB, indicando valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM). O coeficiente de partição n-octanol/água (log Po/w) será determinado por CLAE-DAD, visando relacionar a hidrofobicidade com a atividade antimicobacteriana das chalconas. Os valores de log Po/w e ponto de fusão das substâncias serão empregados na predição da hidrosolubilidade (log S), utilizando a Equação Geral de Solubilidade (GSE). As substâncias antimicobacterianas (CIM H37Rv d 10 ¼M) terão sua toxicidade avaliada contra células eucarióticas, incluindo macrófagos murinos (J774A.1), fibroblastos de pulmão humanos (MRC-5) e hepatócitos humanos (HepG2), determinando seu índice de seletividade (IS = CI50 (eucarioto) / CIM (H37Rv). As chalconas que apresentarem valores de IS (macrófago) e10 serão selecionadas para avaliação contra formas intramacrofágicas de M. tuberculosis Erdman. As substâncias que demonstrarem atividade contra isolados clínicos resistentes terão seu efeito inibitório de bomba de efluxo investigada em Mycobacterium smegmatis, o qual será empregado como modelo de risco biológico reduzido quando comparado a M. tuberculosis. (AU)

Publicações científicas

(19)

(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)

DOS SANTOS, VANESSA RODRIGUES; CAIAFFA, KARINA SAMPAIO; DE OLIVEIRA, WARLLEY CAMPOS; PEREIRA, JESSE AUGUSTO; ABUNA, GABRIEL FLORES; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; REGASINI, LUIS OCTAVIO; GUIOTTI, AIMEE MARIA; DUQUE, CRISTIANE. Cytotoxicity and effects of curcumin and cinnamaldehyde hybrids on biofilms of oral pathogens. BIOFOULING, JUN 2021. (18/15083-2, 14/18330-0, 17/05892-8)

TEMPONE, ANDRE GUSTAVO; DOS SANTOS THEODORO, REINALDO; ROMANELLI, MAIARA MARIA; FERREIRA, DAYANA AGNES SANTOS; AMARAL, MAIARA; DE ASSIS, LETICIA RIBEIRO; CRUZ, LUCAS MONTEIRO SANTA; COSTA, ALAN ROBERTO; ZANELLA, ROSEMEIRE COBO; CHRISTODOULIDES, MYRON; et al. A new reduced chalcone-derivative affects the membrane permeability and electric potential of multidrug-resistant Enterococcus faecalis. Chemico-Biological Interactions, v. 365, p. 8-pg., 2022-08-10. (14/18330-0, 21/04464-8, 18/26655-7, 19/11979-4, 17/50333-7, 18/15083-2, 09/53989-4)

MARQUES, BEATRIZ C.; SANTOS, MARIANA B.; ANSELMO, DAIANE B.; MONTEIRO, DIEGO A.; GOMES, ELENI; SAIKI, MARILIA F. C.; RAHAL, PAULA; ROSALEN, PEDRO L.; SARDI, JANAINA C. O.; REGASINI, LUIS O.. Methoxychalcones: Effect of Methoxyl Group on the Antifungal Antibacterial and Antiproliferative Activities. Medicinal Chemistry, v. 16, n. 7, p. 881-891, 2020. (14/18330-0, 17/09245-7, 14/18577-5, 09/53989-4, 18/15083-2, 16/08084-7, 14/50926-0)

DOS SANTOS, VANESSA RODRIGUES; CAIAFFA, KARINA SAMPAIO; DE OLIVEIRA, WARLLEY CAMPOS; PEREIRA, JESSE AUGUSTO; ABUNA, GABRIEL FLORES; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; REGASINI, LUIS OCTAVIO; GUIOTTI, AIMEE MARIA; DUQUE, CRISTIANE. Cytotoxicity and effects of curcumin and cinnamaldehyde hybrids on biofilms of oral pathogens. BIOFOULING, v. 37, n. 6, p. 591-605, JUL 3 2021. (17/05892-8, 18/15083-2, 14/18330-0)

ANSELMO, DAIANE B.; POLAQUINI, CARLOS R.; MARQUES, BEATRIZ C.; AYUSSO, GABRIELA M.; ASSIS, LETICIA R.; TORREZAN, GUILHERME S.; RAHAL, PAULA; FACHIN, ANA L.; CALMON, MARILIA F.; MARINS, MOZART A.; et al. Curcumin-cinnamaldehyde hybrids as antiproliferative agents against women's cancer cells. MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, v. 30, n. 11, AUG 2021. (18/15083-2, 14/50880-0, 14/18330-0, 09/53989-4, 14/50926-0)

TORREZAN, GUILHERME SILVA; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; LIMA, MARCELO FREITAS; REGASINI, LUIS OCTAVIO. Use of glycerol, waste glycerol from biodiesel production and other protic solvents in bioactive alpha, beta-unsaturated ketones synthesis. SUSTAINABLE CHEMISTRY AND PHARMACY, v. 16, JUN 2020. (18/15083-2, 09/53989-4, 14/50926-0, 14/18330-0)

DOS SANTOS, MARIANA BASTOS; MARQUES, BEATRIZ CARVALHO; AYUSSO, GABRIELA MIRANDA; ROCHA GARCIA, MAYARA APARECIDA; PARACATU, LUANA CHIQUETTO; PAULI, IVANI; BOLZANI, VANDERLAN SILVA; ANDRICOPULO, ADRIANO DEFINI; XIMENES, VALDECIR FARIAS; ZERAIK, MARIA LUIZA; et al. Chalcones and their B-aryl analogues as myeloperoxidase inhibitors: In silico, in vitro and ex vivo investigations. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 110, MAY 2021. (16/00580-5, 14/18330-0, 09/53989-4, 18/15083-2, 14/50926-0)

LIMA, CAROLINE SPRENGEL; MOTTIN, MELINA; DE ASSIS, LETICIA RIBEIRO; DE MORAES ROSO MESQUITA, NATHALYA CRISTINA; DE PAULA SOUSA, BRUNA KATIELE; COIMBRA, LAIS DURCO; BISPO-DOS-SANTOS, KARINA; ZORN, KIMBERLEY M.; GUIDO, RAFAEL V. C.; EKINS, SEAN; et al. Flavonoids from Pterogyne nitens as Zika virus NS2B-NS3 protease inhibitors. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 109, APR 2021. (16/00194-8, 18/03917-6, 13/07600-3, 14/18330-0, 18/15083-2)

PEREIRA, JESSE AUGUSTO; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; DOS SANTOS, VANESSARODRIGUES; CAIAFFA, KARINA SAMPAIO; RABELO, RAFAELA LARUZO; THEODORO, REINALDO DOS SANTOS; THEODORO, LETICIA HELENA; REGASINI, LUIS OCTAVIO; DUQUE, CRISTIANE. Antibiofilm and cytotoxic effect of 3,3 `-dihydroxycurcumin (DHC) as photosensitizer agent in antimicrobial photodynamic therapy for endodontic purposes. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, v. 36, DEC 2021. (18/15083-2, 14/18330-0, 18/10857-0)

POLAQUINI, CARLOS R.; MORAO, LUANA G.; NAZARE, ANA C.; TORREZAN, GUILHERME S.; DILARRI, GUILHERME; CAVALCA, LUCIA B.; CAMPOS, DEBORA L.; SILVA, ISABEL C.; PEREIRA, JESSE A.; SCHEFFERS, DIRK-JAN; et al. Antibacterial activity of 3,3 `-dihydroxycurcumin (DHC) is associated with membrane perturbation. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 90, n. SI, SEP 2019. (18/15083-2, 09/53989-4, 17/50216-0, 15/50162-2, 15/08089-6, 13/50367-8, 14/50880-0)

MORAO, LUANA G.; LORENZONI, ANDRE S. G.; CHAKRABORTY, PARICHITA; AYUSSO, GABRIELA M.; CAVALCA, LUCIA B.; SANTOS, MARIANA B.; MARQUES, BEATRIZ C.; DILARRI, GUILHERME; ZAMUNER, CAIO; REGASINI, LUIS O.; et al. Investigating the Modes of Action of the Antimicrobial Chalcones BC1 and T9A. Molecules, v. 25, n. 20, OCT 2020. (16/07108-0, 17/50216-0, 14/18577-5, 14/18330-0, 18/15083-2, 16/08084-7, 14/18719-4)

DOS SANTOS, MARIANA BASTOS; ANSELMO, DAIANE BERTHOLIN; DE OLIVEIRA, JESSICA GISLEINE; JARDIM-PERASSI, BRUNA V.; MONTEIRO, DIEGO ALVES; SILVA, GABRIEL; GOMES, ELENI; FACHIN, ANA LUCIA; MARINS, MOZART; PIRES DE CAMPOS ZUCCARI, DEBORA APARECIDA; et al. Antiproliferative activity and p53 upregulation effects of chalcones on human breast cancer cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, v. 34, n. 1, p. 1093-1099, JAN 1 2019. (18/15083-2, 14/18330-0)

CURY SATOKATA, ALESSANDRA AKEMI; SOUZA, JONATHAN HENRIQUE; OLIVEIRA SILVA, LUANA LUIZA; SANTIAGO, MARIANA BRENTINI; RAMOS, SALVADOR BOCCALETTI; DE ASSIS, LETICIA RIBEIRO; THEODORO, REINALDO DOS SANTOS; RODRIGUES E OLIVEIRA, LIGIA; REGASINI, LUIS OCTAVIO; GOMES MARTINS, CARLOS HENRIQUE. Chalcones with potential antibacterial and antibiofilm activities against periodontopathogenic bacteria. Anaerobe, v. 76, p. 9-pg., 2022-08-01. (14/50926-0, 14/18330-0, 14/50880-0, 09/53989-4, 18/15083-2)

POLAQUINI, CARLOS R.; MORAO, LUANA G.; NAZARE, ANA C.; TORREZAN, GUILHERME S.; DILARRI, GUILHERME; CAVALCA, LUCIA B.; CAMPOS, DEBORA L.; SILVA, ISABEL C.; PEREIRA, JESSE A.; SCHEFFERS, DIRK-JAN; et al. Antibacterial activity of 3,3 '-dihydroxycurcumin (DHC) is associated with membrane perturbation. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 90, p. 8-pg., 2019-09-01. (09/53989-4, 13/50367-8, 15/50162-2, 15/08089-6, 17/50216-0, 14/50880-0, 18/15083-2)

DE ASSIS, LETICIA RIBEIRO; THEODORO, REINALDO DOS SANTOS; SILVA COSTA, MARIA BEATRIZ; SILVA NASCENTES, JULYANNA ANDRADE; DA ROCHA, MIGUEL DIVINO; DE SOUZA BESSA, MELIZA ARANTES; MENEZES, RALCIANE DE PAULA; DILARRI, GUILHERME; HYPOLITO, GIOVANE BOERNER; DOS SANTOS, VANESSA RODRIGUES; et al. Antibacterial Activity of Isobavachalcone (IBC) Is Associated with Membrane Disruption. MEMBRANES, v. 12, n. 3, p. 12-pg., 2022-03-01. (14/18330-0, 18/15083-2)

LIMA, CAROLINE SPRENGEL; PEREIRA, MATHEUS HENRIQUE; GAINZA, YOUSMEL ALEMAN; HOSTE, HERVE; REGASINI, LUIS OCTAVIO; DE SOUZA CHAGAS, ANA CAROLINA. Anthelmintic effect of Pterogyne nitens (Fabaceae) on eggs and larvae of Haemonchus contortus: Analyses of structure-activity relationships based on phenolic compounds. INDUSTRIAL CROPS AND PRODUCTS, v. 164, JUN 2021. (18/15083-2, 14/18330-0)

POLAQUINI, CARLOS R.; MARQUES, BEATRIZ C.; AYUSSO, GABRIELA M.; MORAO, LUANA G.; SARDI, JANAINA C. O.; CAMPOS, DEBORA L.; SILVA, ISABEL C.; CAVALCA, LUCIA B.; SCHEFFERS, DIRK-JAN; ROSALEN, PEDRO L.; et al. Antibacterial activity of a new monocarbonyl analog of curcumin MAC 4 is associated with divisome disruption. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 109, APR 2021. (18/00163-0, 14/50880-0, 14/18330-0, 17/50216-0, 15/50162-2, 09/53989-4, 18/15083-2, 14/50926-0, 13/50367-8)

RAMOS, PAULO RICARDO PIMENTA DA SILVA; MOTTIN, MELINA; LIMA, CAROLINE SPRENGEL; ASSIS, LETICIA R.; DE OLIVEIRA, KETLLYN ZAGATO; MESQUITA, NATHALYA CRISTINA DE MORAES ROSO; CASSANI, NATASHA MARQUES; SANTOS, IGOR ANDRADE; BORBA, JOYCE VILLA VERDE BASTOS; FIAIA COSTA, VINICIUS ALEXANDRE; et al. Natural Compounds as Non-Nucleoside Inhibitors of Zika Virus Polymerase through Integration of In Silico and In Vitro Approaches. PHARMACEUTICALS, v. 15, n. 12, p. 17-pg., 2022-12-01. (14/18330-0, 19/01762-8, 13/07600-3, 18/15083-2, 20/12904-5)

GARCIA, MAYARA A. R.; THEODORO, REINALDO S.; SARDI, JANAINA C. O.; SANTOS, MARIANA B.; AYUSSO, GABRIELA M.; PAVAN, FERNANDO R.; COSTA, ALAN R.; SANTA CRUZ, LUCAS M.; ROSALEN, PEDRO L.; REGASINI, LUIS O.. Design, synthesis and antibacterial activity of chalcones against MSSA and MRSA planktonic cells and biofilms. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 116, NOV 2021. (18/15083-2, 14/50926-0, 09/53989-4, 14/18330-0)