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Síntese e avaliação biológica de isobavachalcona (IBC) e análogos como potenciais agentes contra a tuberculose

Resumo

Os tuberculostáticos são fármacos cruciais à manutenção da expectativa de vida, principalmente de pacientes HIV-positivos. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antimicobacterianos, destacando-se a elevada taxa de morbimortalidade da tuberculose. O recrudescimento de cepas multi-fármaco resistentes (MDR-TB) e extensivamente-fármaco resistentes (XDR-TB), somado às características morfofisiológicas do Mycobacterium tuberculosis, bem como das diferentes formas fenotípicas (ativo ou latente), também representam desafios à descoberta de tuberculostáticos. Dessa forma, esforços são prementes para descobrir e desenvolver tuberculostáticos com padrões estruturais e mecanísticos inovadores. O presente projeto tem como objetivo a síntese e avaliação biológica de isobavachalcona (IBC), uma chalcona tri-hidroxilada e ¬C-isoprenilada com potente e inexplorada atividade tuberculostática. Serão sintetizadas três séries de análogos chalcônicos de IBC. As séries I, II e III terão modificações no anel A, anel B e cetona ±,²-insaturada, respectivamente. A estratégia sintética incluirá reações de iodação e acoplamento de Suzuki (ou Heck e Stille), as quais permitirão regiosseletividade da C-prenilação. A potência antimicobacteriana será determinada contra cepa H37Rv sensível e isolados clínicos MDR-TB e XDR-TB, indicando valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM). O coeficiente de partição n-octanol/água (log Po/w) será determinado por CLAE-DAD, visando relacionar a hidrofobicidade com a atividade antimicobacteriana das chalconas. Os valores de log Po/w e ponto de fusão das substâncias serão empregados na predição da hidrosolubilidade (log S), utilizando a Equação Geral de Solubilidade (GSE). As substâncias antimicobacterianas (CIM H37Rv d 10 ¼M) terão sua toxicidade avaliada contra células eucarióticas, incluindo macrófagos murinos (J774A.1), fibroblastos de pulmão humanos (MRC-5) e hepatócitos humanos (HepG2), determinando seu índice de seletividade (IS = CI50 (eucarioto) / CIM (H37Rv). As chalconas que apresentarem valores de IS (macrófago) e10 serão selecionadas para avaliação contra formas intramacrofágicas de M. tuberculosis Erdman. As substâncias que demonstrarem atividade contra isolados clínicos resistentes terão seu efeito inibitório de bomba de efluxo investigada em Mycobacterium smegmatis, o qual será empregado como modelo de risco biológico reduzido quando comparado a M. tuberculosis. (AU)

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Publicações científicas (14)
(Referências obtidas automaticamente do Web of Science e do SciELO, por meio da informação sobre o financiamento pela FAPESP e o número do processo correspondente, incluída na publicação pelos autores)
PEREIRA, JESSE AUGUSTO; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; DOS SANTOS, VANESSARODRIGUES; CAIAFFA, KARINA SAMPAIO; RABELO, RAFAELA LARUZO; THEODORO, REINALDO DOS SANTOS; THEODORO, LETICIA HELENA; REGASINI, LUIS OCTAVIO; DUQUE, CRISTIANE. Antibiofilm and cytotoxic effect of 3,3 `-dihydroxycurcumin (DHC) as photosensitizer agent in antimicrobial photodynamic therapy for endodontic purposes. Photodiagnosis and Photodynamic Therapy, v. 36, DEC 2021. Citações Web of Science: 0.
GARCIA, MAYARA A. R.; THEODORO, REINALDO S.; SARDI, JANAINA C. O.; SANTOS, MARIANA B.; AYUSSO, GABRIELA M.; PAVAN, FERNANDO R.; COSTA, ALAN R.; SANTA CRUZ, LUCAS M.; ROSALEN, PEDRO L.; REGASINI, LUIS O. Design, synthesis and antibacterial activity of chalcones against MSSA and MRSA planktonic cells and biofilms. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 116, NOV 2021. Citações Web of Science: 0.
ANSELMO, DAIANE B.; POLAQUINI, CARLOS R.; MARQUES, BEATRIZ C.; AYUSSO, GABRIELA M.; ASSIS, LETICIA R.; TORREZAN, GUILHERME S.; RAHAL, PAULA; FACHIN, ANA L.; CALMON, MARILIA F.; MARINS, MOZART A.; REGASINI, LUIS O. Curcumin-cinnamaldehyde hybrids as antiproliferative agents against women's cancer cells. MEDICINAL CHEMISTRY RESEARCH, v. 30, n. 11 AUG 2021. Citações Web of Science: 0.
DOS SANTOS, VANESSA RODRIGUES; CAIAFFA, KARINA SAMPAIO; DE OLIVEIRA, WARLLEY CAMPOS; PEREIRA, JESSE AUGUSTO; ABUNA, GABRIEL FLORES; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; REGASINI, LUIS OCTAVIO; GUIOTTI, AIMEE MARIA; DUQUE, CRISTIANE. Cytotoxicity and effects of curcumin and cinnamaldehyde hybrids on biofilms of oral pathogens. BIOFOULING, v. 37, n. 6, p. 591-605, JUL 3 2021. Citações Web of Science: 1.
DOS SANTOS, VANESSA RODRIGUES; CAIAFFA, KARINA SAMPAIO; DE OLIVEIRA, WARLLEY CAMPOS; PEREIRA, JESSE AUGUSTO; ABUNA, GABRIEL FLORES; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; REGASINI, LUIS OCTAVIO; GUIOTTI, AIMEE MARIA; DUQUE, CRISTIANE. Cytotoxicity and effects of curcumin and cinnamaldehyde hybrids on biofilms of oral pathogens. BIOFOULING, JUN 2021. Citações Web of Science: 0.
LIMA, CAROLINE SPRENGEL; PEREIRA, MATHEUS HENRIQUE; GAINZA, YOUSMEL ALEMAN; HOSTE, HERVE; REGASINI, LUIS OCTAVIO; DE SOUZA CHAGAS, ANA CAROLINA. Anthelmintic effect of Pterogyne nitens (Fabaceae) on eggs and larvae of Haemonchus contortus: Analyses of structure-activity relationships based on phenolic compounds. INDUSTRIAL CROPS AND PRODUCTS, v. 164, JUN 2021. Citações Web of Science: 0.
DOS SANTOS, MARIANA BASTOS; MARQUES, BEATRIZ CARVALHO; AYUSSO, GABRIELA MIRANDA; ROCHA GARCIA, MAYARA APARECIDA; PARACATU, LUANA CHIQUETTO; PAULI, IVANI; BOLZANI, VANDERLAN SILVA; ANDRICOPULO, ADRIANO DEFINI; XIMENES, VALDECIR FARIAS; ZERAIK, MARIA LUIZA; REGASINI, LUIS OCTAVIO. Chalcones and their B-aryl analogues as myeloperoxidase inhibitors: In silico, in vitro and ex vivo investigations. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 110, MAY 2021. Citações Web of Science: 1.
LIMA, CAROLINE SPRENGEL; MOTTIN, MELINA; DE ASSIS, LETICIA RIBEIRO; DE MORAES ROSO MESQUITA, NATHALYA CRISTINA; DE PAULA SOUSA, BRUNA KATIELE; COIMBRA, LAIS DURCO; BISPO-DOS-SANTOS, KARINA; ZORN, KIMBERLEY M.; GUIDO, RAFAEL V. C.; EKINS, SEAN; MARQUES, RAFAEL ELIAS; PROENCA-MODENA, JOSE LUIZ; OLIVA, GLAUCIUS; ANDRADE, CAROLINA HORTA; REGASINI, LUIS OCTAVIO. Flavonoids from Pterogyne nitens as Zika virus NS2B-NS3 protease inhibitors. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 109, APR 2021. Citações Web of Science: 1.
POLAQUINI, CARLOS R.; MARQUES, BEATRIZ C.; AYUSSO, GABRIELA M.; MORAO, LUANA G.; SARDI, JANAINA C. O.; CAMPOS, DEBORA L.; SILVA, ISABEL C.; CAVALCA, LUCIA B.; SCHEFFERS, DIRK-JAN; ROSALEN, PEDRO L.; PAVAN, FERNANDO R.; FERREIRA, HENRIQUE; REGASINI, LUIS O. Antibacterial activity of a new monocarbonyl analog of curcumin MAC 4 is associated with divisome disruption. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 109, APR 2021. Citações Web of Science: 1.
MORAO, LUANA G.; LORENZONI, ANDRE S. G.; CHAKRABORTY, PARICHITA; AYUSSO, GABRIELA M.; CAVALCA, LUCIA B.; SANTOS, MARIANA B.; MARQUES, BEATRIZ C.; DILARRI, GUILHERME; ZAMUNER, CAIO; REGASINI, LUIS O.; FERREIRA, HENRIQUE; SCHEFFERS, DIRK-JAN. Investigating the Modes of Action of the Antimicrobial Chalcones BC1 and T9A. Molecules, v. 25, n. 20 OCT 2020. Citações Web of Science: 0.
TORREZAN, GUILHERME SILVA; POLAQUINI, CARLOS ROBERTO; LIMA, MARCELO FREITAS; REGASINI, LUIS OCTAVIO. Use of glycerol, waste glycerol from biodiesel production and other protic solvents in bioactive alpha, beta-unsaturated ketones synthesis. SUSTAINABLE CHEMISTRY AND PHARMACY, v. 16, JUN 2020. Citações Web of Science: 0.
MARQUES, BEATRIZ C.; SANTOS, MARIANA B.; ANSELMO, DAIANE B.; MONTEIRO, DIEGO A.; GOMES, ELENI; SAIKI, MARILIA F. C.; RAHAL, PAULA; ROSALEN, PEDRO L.; SARDI, JANAINA C. O.; REGASINI, LUIS O. Methoxychalcones: Effect of Methoxyl Group on the Antifungal Antibacterial and Antiproliferative Activities. Medicinal Chemistry, v. 16, n. 7, p. 881-891, 2020. Citações Web of Science: 0.
POLAQUINI, CARLOS R.; MORAO, LUANA G.; NAZARE, ANA C.; TORREZAN, GUILHERME S.; DILARRI, GUILHERME; CAVALCA, LUCIA B.; CAMPOS, DEBORA L.; SILVA, ISABEL C.; PEREIRA, JESSE A.; SCHEFFERS, DIRK-JAN; DUQUE, CRISTIANE; PAVAN, FERNANDO R.; FERREIRA, HENRIQUE; REGASINI, LUIS O. Antibacterial activity of 3,3 `-dihydroxycurcumin (DHC) is associated with membrane perturbation. BIOORGANIC CHEMISTRY, v. 90, n. SI SEP 2019. Citações Web of Science: 0.
DOS SANTOS, MARIANA BASTOS; ANSELMO, DAIANE BERTHOLIN; DE OLIVEIRA, JESSICA GISLEINE; JARDIM-PERASSI, BRUNA V.; MONTEIRO, DIEGO ALVES; SILVA, GABRIEL; GOMES, ELENI; FACHIN, ANA LUCIA; MARINS, MOZART; PIRES DE CAMPOS ZUCCARI, DEBORA APARECIDA; REGASINI, LUIS OCTAVIO. Antiproliferative activity and p53 upregulation effects of chalcones on human breast cancer cells. Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, v. 34, n. 1, p. 1093-1099, JAN 1 2019. Citações Web of Science: 1.

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