| Processo: | 18/15083-2 |
| Modalidade de apoio: | Auxílio à Pesquisa - Regular |
| Data de Início da vigência: | 01 de julho de 2019 |
| Data de Término da vigência: | 30 de junho de 2021 |
| Área do conhecimento: | Ciências da Saúde - Farmácia |
| Pesquisador responsável: | Luis Octávio Regasini |
| Beneficiário: | Luis Octávio Regasini |
| Instituição Sede: | Instituto de Biociências, Letras e Ciências Exatas (IBILCE). Universidade Estadual Paulista (UNESP). Campus de São José do Rio Preto. São José do Rio Preto , SP, Brasil |
| Município da Instituição Sede: | São José do Rio Preto |
| Assunto(s): | Química médica Anti-infecciosos Antituberculosos Chalconas Isobavachalcona Tuberculose Mycobacterium Farmacorresistência bacteriana |
| Palavra(s)-Chave do Pesquisador: | chalcona | Mycobacterium | Química Medicinal | Tuberculose | tuberculostático | Química Farmacêutica e Medicinal |
Resumo
Os tuberculostáticos são fármacos cruciais à manutenção da expectativa de vida, principalmente de pacientes HIV-positivos. Inúmeras razões justificam a necessidade por novos agentes antimicobacterianos, destacando-se a elevada taxa de morbimortalidade da tuberculose. O recrudescimento de cepas multi-fármaco resistentes (MDR-TB) e extensivamente-fármaco resistentes (XDR-TB), somado às características morfofisiológicas do Mycobacterium tuberculosis, bem como das diferentes formas fenotípicas (ativo ou latente), também representam desafios à descoberta de tuberculostáticos. Dessa forma, esforços são prementes para descobrir e desenvolver tuberculostáticos com padrões estruturais e mecanísticos inovadores. O presente projeto tem como objetivo a síntese e avaliação biológica de isobavachalcona (IBC), uma chalcona tri-hidroxilada e ¬C-isoprenilada com potente e inexplorada atividade tuberculostática. Serão sintetizadas três séries de análogos chalcônicos de IBC. As séries I, II e III terão modificações no anel A, anel B e cetona ±,²-insaturada, respectivamente. A estratégia sintética incluirá reações de iodação e acoplamento de Suzuki (ou Heck e Stille), as quais permitirão regiosseletividade da C-prenilação. A potência antimicobacteriana será determinada contra cepa H37Rv sensível e isolados clínicos MDR-TB e XDR-TB, indicando valores de Concentração Inibitória Mínima (CIM). O coeficiente de partição n-octanol/água (log Po/w) será determinado por CLAE-DAD, visando relacionar a hidrofobicidade com a atividade antimicobacteriana das chalconas. Os valores de log Po/w e ponto de fusão das substâncias serão empregados na predição da hidrosolubilidade (log S), utilizando a Equação Geral de Solubilidade (GSE). As substâncias antimicobacterianas (CIM H37Rv d 10 ¼M) terão sua toxicidade avaliada contra células eucarióticas, incluindo macrófagos murinos (J774A.1), fibroblastos de pulmão humanos (MRC-5) e hepatócitos humanos (HepG2), determinando seu índice de seletividade (IS = CI50 (eucarioto) / CIM (H37Rv). As chalconas que apresentarem valores de IS (macrófago) e10 serão selecionadas para avaliação contra formas intramacrofágicas de M. tuberculosis Erdman. As substâncias que demonstrarem atividade contra isolados clínicos resistentes terão seu efeito inibitório de bomba de efluxo investigada em Mycobacterium smegmatis, o qual será empregado como modelo de risco biológico reduzido quando comparado a M. tuberculosis. (AU)
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