Busca avançada
Ano de início
Entree


Ativação de vilos placentários humanos com agonista de receptor toll-like 4 na infecção in vitro por Zika vírus

Texto completo
Autor(es):
Anna Cláudia Calvielli Castelo Branco
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
Imprenta: São Paulo.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Instituto de Ciências Biomédicas (ICB/SDI)
Data de defesa:
Membros da banca:
Maria Notomi Sato; Ana Campa; Luciana Barros de Arruda Hinds; Joilson de Oliveira Martins
Orientador: Maria Notomi Sato
Resumo

O Zika vírus (ZIKV) pertence à família flaviviridae que inclui espécies transmitidas principalmente por mosquitos Aedes sp. No Brasil, casos de microcefalia fetal foram associados à infecção congênita por ZIKV. Vários mecanismos de imunorregulação operantes durante a gestação como a inflamação gerada e resposta antiviral são vitais para o entendimento da infecção congênita do ZIKV. Desta forma, é proposto avaliar se a inflamação via ativação do receptor Toll-like 4 (TLR4-LPS) em vilos placentários humanos e em modelo murino interfere na infecção por ZIKV. Para isso, explantes de vilos placentários humanos de 3o trimestre foram ativados com LPS e posteriormente infectados com ZIKV. Nossos achados mostram que a ativação com LPS é capaz de aumentar a replicação de ZIKV em vilos placentários e de elevar a atividade enzimática da lactato desidrogenase, indicativo de ativação celular. A replicação viral foi inibida com o tratamento dos explantes com um antioxidante, Naringenina, mostrando potencial terapêutico. A ativação placentária com LPS inibiu a via IRF-3, diminuindo a atividade antiviral e aumentando a clivagem proteica do componente da via de autofagia LC3, sendo que estes mecanismos podem estar relacionados com o aumento da replicação viral. Em paralelo, foi detectado aumento da produção de citocinas inflamatórias e hiperplasia das células de Hofbauer nos explantes inflamados e infectados, indicando que estes macrófagos fetais podem ser um nicho de replicação viral. Em modelo murino, evidenciamos que a inoculação intravaginal de LPS em fêmeas prenhas previamente à infecção com ZIKV é capaz de promover o aumento de carga viral no cérebro das mães e da prole, com agravamento do quadro de microcefalia nos fetos. Em conjunto, os dados mostram que em modelo de explante placentário humano e, in vivo , em camundongos, a inflamação é fator predisponente da replicação do ZIKV. As estratégias imunomoduladoras mostram potencial terapêutico, atenuando a resposta inflamatória e a diminuição da replicação viral. (AU)

Processo FAPESP: 16/24680-9 - Avaliação da inflamação de trofoblastos vilosos humanos na infecção por Zika e dengue vírus
Beneficiário:Anna Cláudia Calvielli Castelo Branco
Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado