Avaliação farmacocinética e farmacodinâmica do tratamento de melanoma murino utilizando carreadores lipídicos nanoestruturados preparados com óleo de lavanda e contendo bupivacaína S75:R25

Autor(es)

Gabriela Geronimo

• Tipo de documento: Dissertação de Mestrado
• Imprenta: Campinas, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Biologia
• Data de defesa: 2023-05-23

Membros da banca

Eneida de Paula; Débora Campanella Bastos; Patrícia Severino

• Orientador: Gustavo Henrique Rodrigues da Silva; Eneida de Paula

Resumo

Dos tumores malignos registrados no Brasil, o câncer de pele é o mais frequente e corresponde a cerca de 30% dos casos. O melanoma é a forma mais agressiva de câncer de pele dado seu alto potencial metastático, alta mortalidade (80%) e resistência à terapêutica com agentes quimioterápicos. Diante disso, novas abordagens para o tratamento de melanoma têm sido alvo de pesquisas. A utilização de anestésicos locais (AL) após excisão cirúrgica do tumor para redução de focos metastáticos e risco de recorrência já é praticada na clínica. Estudos recentes demonstram efeitos citotóxicos da bupivacaína (BVC), AL potente e de efeito prolongado (4 h), em células tumorais como alterações na bioenergética celular, indução de vias de sinalização apoptóticas e necróticas dose dependente, além de auxílio na resposta imune antitumoral. Os carreadores lipídicos nanoestruturados (NLC) são sistemas de entrega de fármacos (Drug-Delivery Systems) preparados a partir de uma mistura de lipídios sólidos e líquidos, mais surfactante. Esses lipídios podem agir como excipientes funcionais conferindo propriedades farmacêuticas adicionais aos NLC. Neste trabalho, utilizamos como lipídio funcional o óleo essencial de lavanda, cuja atividade antineoplásica poderia adjuvar a da BVC. O objetivo desta dissertação de mestrado foi o de avaliar o efeito antineoplásico em modelo xenográfico de melanoma induzido com células B16-F10 (melanoma murino) e a farmacocinética in situ (sondas de microdiálise inseridas no tumor) de uma formulação de BVC com excesso enantiomérico levógiro (BVCS75 / Novabupi®) encapsulada em NLC preparados com óleo essencial de lavanda (NLC-LO-BVCS75). Os experimentos demonstraram que a formulação inibiu significativamente o crescimento tumoral (em 79%), bem mais que a solução de BVCS75 livre (21%) ou o fármaco de referência dacarbazina (41%). Análises bioquímica e morfológica não revelaram alterações do tecido hepático ou renal; tampouco a atividade da CK-MB sérica dos animais tratados com a nanoformulação se alterou. Os dados de farmacocinética revelaram uma liberação prolongada da BVCS75 no tecido tumoral, com diminuição (ca. 4 x) da constante de eliminação, aumento da concentração do BVCS75 no tumor e do tempo de meia-vida do fármaco, pela nanoformulação. Assim, verificou-se que a encapsulação de BVCS75 em NLC diminuiu a cardiotoxicidade in vivo e que o AL permanece mais tempo no local de ação, resultando no menor crescimento tumoral com taxa de sobrevida de 100% dos animais. Dessa forma, a formulação NLC-LO-BVCS75 é promissora, podendo ser administrada em cirurgias de excisão do tumor, por seu efeito direto sobre as células neoplásicas e também de anestésico local, como uma nova abordagem terapêutica para o tratamento do melanoma cutâneo (AU)

• Processo FAPESP: 21/02575-7 - Avaliação in vivo do efeito antitumoral em melanoma de bupivacaína S75:R25 encapsulada em carreadores lipídicos nanoestruturados funcionalizados
• Beneficiário: Gabriela Geronimo
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Mestrado