Estudo do papel biológico da enzima ácido graxo sintase (FASN) em células endoteliais derivadas dos vasos sanguíneos

Autor(es)

Fabiana Seguin

• Tipo de documento: Tese de Doutorado
• Imprenta: Piracicaba, SP.
• Instituição: Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Odontologia de Piracicaba
• Data de defesa: 2011-12-15

Membros da banca

Edgard Graner; Vanessa Moraes Freitas; Alan Roger Santos Silva; Ana Paula de Souza; Lays Martin Sobral

• Orientador: Edgard Graner

Resumo

A enzima ácido graxo sintase (FASN), cuja expressão e atividade estão elevadas em várias neoplasias malignas humanas, é responsável pela síntese endógena de ácidos graxos saturados de cadeia longa e, consequentemente, pela a produção de fosfolipídios das membranas celulares. A inibição de FASN com orlistat (Xenical), uma droga anti-obesidade, é descrita como tendo propriedades anti-neoplásicas nos cânceres de próstata, mama, bem como no melanoma. Este composto parece desempenhar também um papel anti-angiogênico, uma vez que foi descrito como inibidor da proliferação de células endoteliais e da neovascularização em ensaio ex vivo. Em trabalho recente, realizado por nosso grupo de pesquisa, foi demonstrado que o tratamento de camundongos portadores de melanomas intraperitoneais com orlistat reduziu em cerca de 50% o número de metástases para linfonodos mediastínicos. Em outro estudo, também realizado por nosso grupo, foi observado que a inibição da atividade de FASN pode ter um papel sobre a angiogênese induzida por melanomas experimentais, pois a densidade de vasos sanguíneos ao redor destes tumores foi significantemente reduzida pelo tratamento com orlistat. Considerando as evidências sugerindo um papel biológico relevante de FASN na disseminação metastática de melanomas, o presente trabalho de pesquisa teve como objetivo principal investigar as consequências da inibição da atividade de FASN em cultura de células endoteliais de vasos sanguíneos, através da análise do ciclo celular e das taxas de apoptose. A expressão dos diversos fatores da família VEGF foi avaliada por RT-PCR quantitativo em células de melanoma e carcinoma espinocelular bucal. Os resultados obtidos mostram que orlistat e cerulenina inibem a viabilidade, induzem a apoptose e reduzem in vitro a formação de vasos sanguíneos pelas células endoteliais RAEC. No entanto, o mesmo tratamento não reduz a viabilidade e nem reduzem a formação de vasos sanguíneos in vitro pelas células endoteliais HUVEC. A inibição de FASN nas células neoplásicas SK-MEL-25 e SCC-9 aumenta a expressão de RNAs mensageiros para VEGFA e que o meio condicionado por estas células com orlistat reduz a formação in vitro de vasos sanguíneos e a proliferação das células HUVEC. Nossos resultados sugerem que FASN parece ser importante para a sobrevivência das células RAEC e que a inibição de FASN modula a expressão das isoformas de VEGFA (AU)

• Processo FAPESP: 10/50946-0 - Avaliacao do papel da enzima acido graxo (fasn) em celulas endoteliais de vasos sanguineos.
• Beneficiário: Fabiana Seguin
• Modalidade de apoio: Bolsas no Brasil - Doutorado