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Análise dos genes GHRH e GL12 em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento congênita

Texto completo
Autor(es):
Marcela Moura França
Número total de Autores: 1
Tipo de documento: Tese de Doutorado
Imprenta: São Paulo.
Instituição: Universidade de São Paulo (USP). Faculdade de Medicina
Data de defesa:
Membros da banca:
Ivo Jorge Prado Arnhold; Júlio Zaki Abucham Filho; Elaine Maria Frade Costa; Carlos Alberto Longui; Ana Claudia Latrônico Xavier
Orientador: Ivo Jorge Prado Arnhold; Alexander Augusto de Lima Jorge
Resumo

Introdução: Alterações em genes relacionados com a secreção de GH ou a organogênese hipofisária foram identificadas em pacientes com deficiência de hormônio do crescimento (DGH) congênita. Entretanto, poucos casos de DGH têm sua etiologia esclarecida. O GHRH é um candidato óbvio para explicar a deficiência isolada de GH (DIGH). Na literatura, os estudos de análise do GHRH não conseguiram identificar mutações, porém são antigos e utilizaram uma metodologia com limitações. A maioria dos pacientes com deficiência hipotálamo-hipofisária múltipla (DHHM) apresenta neuroipófise ectópica sugerindo a importância do estudo de genes que atuam no início do desenvolvimento hipofisário, com expressão inclusive no infundíbulo. O GLI2 é um fator de transcrição na sinalização Sonic Hedgehog, envolvido com o início da embriogênese hipofisária, expresso na bolsa de Rathke primordial e no diencéfalo ventral. Previamente, mutações no GLI2 foram encontradas em pacientes com holoprosencefalia, e também alterações hipofisárias. Objetivos: Analisar o GHRH em 151 pacientes com DIGH (42 brasileiros e 109 encaminhados de centros internacionais) e analisar o GLI2 em 180 pacientes brasileiros com DIGH ou DHHM por PCR e sequenciamento automático dos genes; e descrever o fenótipo dos pacientes com mutações identificadas. Resultados: No GHRH foram identificadas seis variantes em heterozigose com previsão benigna pelas análises in silico. A análise do GLI2 identificou três mutações novas em heterozigose com códon de parada prematuro (p.L788fsX794, p.L694fsX722 e p.E380X), e geração de proteínas truncadas, com perda do domínio responsável pela ativação transcricional. A mutação p.L788fsX794 foi identificada numa paciente com baixa estatura, polidactilia, epilepsia e hipoglicemias. Apresentava deficiência de GH, TSH, ACTH, prolactina, LH e FSH. Na investigação familiar foi diagnosticada DIGH em dois tios e DHHM numa prima. Estes familiares, além de sua mãe e outros parentes maternos também apresentaram a mutação e polidactilia. A mutação p.L694fsX722 foi identificada num menino com baixa estatura por deficiência de GH, além de lábio leporino e fenda palatina. Seu pai, embora saudável, também apresentou a mutação. A mutação p.E380X foi identificada numa lactente com retardo no desenvolvimento, hipoglicemias, poliúria e polidipsia. Apresentava deficiência de GH, ACTH, TSH e ADH. Sua mãe aparentemente normal também apresentou a mutação. Todos os pacientes com DGH e mutação no GLI2 apresentaram neuroipófise ectópica (não visualizada na paciente com p.E380X), adenoipófise hipoplásica e ausência de holoprosencefalia na ressonância magnética. Dezoito variantes não-sinônimas também foram identificadas no GLI2 em 24 pacientes. Dezesseis dessas variantes foram consideradas deletérias em pelo menos um programa de predição in silico e dez delas não foram encontradas em população controle. O fenótipo dos pacientes foi predominante de DHHM e com neuroipófise ectópica e sem holoprosencefalia. Variantes silenciosas, intrônicas e polimorfismos foram identificados no GLI2, mas aparentemente sem alteração funcional. Conclusão: Não identificamos mutação no GHRH e se realmente existe mutação neste gene como causa de DGH, deve ser muito rara. Variantes no GLI2 são frequentes (15%), indicando seu importante papel na etiologia da DGH congênita. Além disso, ampliamos o espectro fenotípico dos pacientes com mutações no GLI2, que foi caracterizado por DIGH ou DHHM, inclusive com diabetes insipidus, neuroipófise ectópica (maioria) e ausência de holoprosencefalia. Outras características observadas foram polidactilia, defeito de linha média facial e herança autossômica dominante com penetrância incompleta (AU)

Processo FAPESP: 07/56490-5 - Estudo da etiologia do hipopituitarismo congênito: análise dos genes GHRH e GLI2
Beneficiário:Marcela Moura Franca
Linha de fomento: Bolsas no Brasil - Doutorado Direto