Estudos cristalograficos da enzima diidroorotato desidrogenase de trypanosoma cruzi.

Resumo

A enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) pertence à via de síntese de novo de nucleotídeos de pirimidinas, catalisando a oxidação da molécula L-diidroorotato em orotato, através de um mecanismo dependente de FMN (flavina mononucleotídeo) e receptores de elétrons. Devido ao papel fundamental dos nucleotídeos como unidades fundamentais das moléculas de DNA e RNA, além da participação em várias etapas do metabolismo celular, inibidores da síntese de novo nucleotídeos têm atuado como um importante grupo de agentes quimoterapêuticos para o tratamento de câncer, artrite reumatóide e doenças parasitárias. O presente projeto visa a caracterização estrutural da enzima diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi (TcDHODH) na forma apo e em complexo com o inibidor natural orotato, através de técnicas de difração de raios-X em monocristais. O Trypanosoma cruzi é o protozoário parasita responsável pela doença de chagas que de acordo com a Organização Mundial de Saúde afeta 16 a 18 milhões de pessoas na América Latina e causa 21000 óbitos por ano. A análise estrutural da enzima TcDHODH será importante para caracterizar as interações moleculares que governam a atividade catalítica da enzima, na tentativa de se estabelecer a correlação entre estrutura e função e fornecendo assim valiosas informações para o futuro desenvolvimento de inibidores específicos, como uma importante ferramenta no combate a doença de Chagas. (AU)