Determinacao da estrutura cristalografica da enzima diidroorotato desidrogenase de trypanosoma cruzi em complexo com o produto da catalise, orotato.

Resumo

A enzima diidroorotato desidrogenase (DHODH) pertence à via de síntese de novo de nucleotídeos de pirimidinas, catalisando a oxidação da' molécula L-diidroorotato em orotato, através de um mecanismo dependente de FMN (flavina mononucleotideo) e receptores de elétrons. Devido ao papel fundamental dos nucleotídeos como unidades fundamentais das moléculas de DNA e RNA, além da participação em várias etapas do metabolismo celular, inibidores da síntese de novo nucleotídeos têm atuado como um importante grupo de agentes quimoterapêuticos para o tratamento de câncer, artrite reumatóide e doenças parasitárias. O presente projeto visa o estudo da interação da enzima diidroorotato desidrogenase de Trypanosoma cruzi (TcDHODH) com o produto de sua catálise enzimática, orotato, através de técnicas de difração de raios-X em monocristais. O Trypanosoma cruzi é o protozoário parasita responsável pela doença de chagas que de acordo com a Organização Mundial de Saúde afeta 16 a 18 milhões de pessoas na América Latina e causa 21000 óbitos por ano. A determinação da estrutura do complexo TcDHODH-orotato será importante para caracterizar as interações moleculares entre a enzima e produto da catálise, na tentativa de se estabelecer a correlação entre estrutura e função e fornecendo assim valiosas informações para o desenvolvimento de futuros inibidores específicos da enzima TcDHODH, como uma importante ferramenta no combate à doença de Chagas. (AU)