Estresse crônico e auto-administração de nicotina: envolvimento da via de transdução PKA, CREB e ERK no núcleo acumbens e córtex pré-frontal

Resumo

Duzentos mil brasileiros morrem a cada ano em decorrência de doenças relacionadas ao tabagismo. Em todo o mundo, esse número chega a 5 milhões. A nicotina é o principal agente responsável pelo desenvolvimento da dependência ao tabaco. A dependência é considerada um transtorno neuroadaptativo induzido pela exposição repetida a drogas e caracterizado por alterações neuroquímicas e moleculares do sistema dopaminérgico mesocorticolímbico. Evidências indicam que neuroadaptações na expressão e atividade de PKA, ERK e CREB desempenham papel importante no desenvolvimento de tais comportamentos. Várias evidências apontam a associação entre o estresse e uso de tabaco. Muitos laboratórios têm se dedicado à busca de alterações moleculares, neuroendócrinas e neuroquímicas promovidas pelo uso repetido de uma substância de abuso. Porém a relevância desses resultados depende em parte de modelos animais que possam demonstrar que tais alterações estejam correlacionadas a um ou mais aspectos da dependência. Nesse contexto, o modelo da auto-administração é preconizado como de grande valor preditivo. A literatura é bastante escassa na avaliação da relação entre exposição ao estresse e auto-administração de nicotina. A exposição ao estresse é claramente associada ao aumento da vulnerabilidade ao abuso e dependência de substâncias psicoativas, porém pouco se conhece sobre os mecanismos neurais dessa associação. Assim investigaremos: a) as modificações dos parâmetros de auto-administração de nicotina (ponto de ruptura e binge) após a exposição a estresse variável; b) as modificações na atividade da PKA, ERK e CREB em resposta à administração de nicotina após a exposição a estresse variável; c) se as modificações induzidas por estresse são duradouras ou alteradas pela auto-administração de nicotina. Desta forma nosso projeto se baseia na hipótese de que a exposição repetida ao estresse pode promover modificações da atividade das proteínas intracelulares PKA, ERK e CREB. E essas neuroadaptações poderiam resultar em alterações nos parâmetros da auto-administração de nicotina. Assim, este estudo pode contribuir para a elucidação dos mecanismos neurais da interação entre fenômenos ambientais e a dependência à nicotina. (AU)