Novas quinazolinas 2,8-dissubstituídas com potencial atividade de inibição da quinase de adesão focal (FAK)

Resumo

O projeto de pesquisa temático ao qual a presente proposta está vinculada tem como tema central a avaliação da contribuição da quinase de adesão focal (FAK) nos processos de hipertrofia e insuficiência cardíacas. Um dos nossos objetivos específicos é desenvolver inibidores desta tirosina quinase com vistas à sua aplicação terapêutica no tratamento de insuficiência cardíaca. Portanto, o presente projeto tem como objetivos principais o planejamento racional e a síntese de inibidores farmacológicos da FAK. O planejamento será feito através de um estudo de docking entre uma série de derivados de quinazolinas 2- e 8- dissubstituídas e o sítio ativo da enzima em estudo, dessa maneira poder-se-á obter cálculos das interações entre os compostos e a enzima, selecionando-se assim os compostos mais promissores para síntese, diminuindo-se o tempo e custo do projeto. Os derivados de quinazolinas serão sintetizados seguindo métodos já descritos na literatura. Após a síntese, os testes de bioatividade poderão fornecer parâmetros para a aplicação da metodologia QSAR objetivando conseguir compostos mais potentes. Estudos complementares dos parâmetros farmacocinéticos através de softwares Pharma Algorithms, Monlinspiration confirmarão estruturas moleculares mais adequadas à inibição. Uma vez definidas tais estruturas, a purificação e caracterização através de ressonância nuclear magnética (RNM); i.e., homo-, hetero-nucleares e bidimensionais, se tornará necessária. Após a purificação e confirmação da estrutura química, os compostos serão avaliados em testes de inibição da atividade de FAK recombinante in vitro. (AU)