Integracao de estrategias experimentais e computacionais na identificacao, planejamento e avaliacao bioquimica de novos candidatos a inibidores da cruzaina de trypanosoma cruzi

Resumo

Um dos problemas médicos-sanitários mais importantes na América Latina é a doença de Chagas, que atinge cerca de 20 milhões de indivíduos causando 21 mil mortes ao ano. Em 2009, celebram-se 100 anos da descoberta da doença de Chagas sem qualquer tratamento eficaz, especialmente contra a forma crônica da doença. Este panorama mostra a urgência por ações integradas visando a descoberta de agentes quimioterápicos antichagásicos. O presente projeto se insere perfeitamente nesse complexo contexto. A enzima cruzaína de Trypanosoma cruzi, uma cisteíno-protease envolvida em estágios de desenvolvimento e diferenciação do parasita, foi selecionada como alvo molecular em nossos estudos. As importantes funções nos vários estágios do ciclo biológico do parasita fazem da cruzaína excelente alvo macromolecular para o desenvolvimento de inibidores enzimáticos com elevado potencial de desenvolvimento clínico. Neste projeto, planeja-se o desenvolvimento de nova geração de inibidores da cruzaína do T. cruzi em um paradigma de Química Medicinal, que envolve a integração de métodos computacionais e experimentais, contemplando planejamento, avaliação biológica e estudos de modelagem molecular. Assim sendo, esse projeto de pós-doutorado, por meio da integração das estratégias experimentais e computacionais, tem como objetivos: (I) planejamento de inibidores potentes e seletivos da cruzaína, empregando estratégias de Química Medicinal; (II) realização de ensaios de cinética enzimática visando a caracterização dos novos inibidores e a determinação de parâmetros como potência e afinidade; (III) emprego de estruturas cristalográficas de raios X da cruzaína para estudos de modelagem molecular e planejamento baseado em estratégias avançadas de SBDD e de LBDD. Os estudos propostos se baseiam em série de aspectos importantes, que serão contemplados plenamente através de colaboração profícua já estabelecida entre os grupos da Profa. Elizabeth Igne Ferreira e do Prof. Adriano D. Andricopulo, justificando-se a parceria entre os laboratórios o que permitirá a identificação de novos candidatos a inibidores da cruzaína. (AU)