O papel das células T Natural Killer (NKT) na imunidade ao Paracoccidioides brasiliensis: da fisiologia à patologia

Resumo

A paracoccidioidomicose (PCM), causada pelo fungo Paracoccidioides brasiliensis (Pb), é uma das micoses sistêmicas humanas que mais prevalece na América Latina. Sua manifestação clínica pode ser aguda/subaguda ou crônica. Independente da forma clínica, a PCM, quando controlada, está associada à sequelas por fibrose, o que na maioria dos casos leva a um alto índice de morbidade. A via mais provável de infecção é a inalação de conídios, produzidos pela forma miceliana do fungo, que nos pulmões desenvolvem-se na forma patogênica leveduriforme. Tanto em humanos como em modelos murinos, a resistência a PCM tem sido associada com uma resposta imunológica do tipo 1 com altos níveis de IFN-³ e TNF-±, os quais estariam associados com a formação de granulomas organizados e contenção do fungo. Visto que a via de infecção mais provável do P. brasiliensis são as vias aéreas, é lógico supor que a imunidade inata pulmonar além de ser o principal mecanismo de controle da infecção no primeiro contato com o fungo, é responsável pelo posterior desenvolvimento da imunidade adquirida. Nesse sentido, diversos trabalhos demonstraram a importância de macrófagos, neutrófilos e células NK na resistência ao P. brasiliensis. No entanto, até o momento, as células T Natural Killer (NKT), um componente importante da imunidade inata, têm sido negligenciadas no estudo da imunidade a esse patógeno. As células NKT fazem parte de uma subpopulação de linfócitos T com características próprias, sendo que a capacidade de secretar diferentes citocinas logo após a estimulação do TCR confere a essas células uma ação efetora ou reguladora dependendo do contexto imunológico. Essas células têm sido extensamente descritas no controle de diversas doenças e na resistência a diferentes patógenos. Até recentemente o único ligante agonista conhecido das células NKT era a ±-galactosilceramida (±-GalCer), um glicolipídeo proveniente de uma esponja marinha. Recentemente, diversos trabalhos descreveram novos ligantes endógenos e exógenos que além de ativar de maneira específica essas células são capazes de favorecer a produção de citocinas como IFN-³ ou a IL-4. Da mesma forma, o grupo do Dr. Takahashi demonstrou a existência de diferentes glicolipídeos nas formas de micélo e levedura do P. brasiliensis, o que sugere um possível envolvimento dos linfócitos NKT na imunidade ao patógeno. O objetivo principal do projeto é estudar o papel das células NKT na imunidade ao P. brasiliensis. Para tanto, serão utilizados animais C57BL/6 J±18-/-, os quais são deficientes em células NKT e que foram gentilmente cedidos pelo Dr. Taniguchi. Uma vez constatada a importância dos linfócitos NKT na infecção por P. brasiliensis, o próximo objetivo será determinar os ligantes e os mecanismos que atuam sobre as células NKT e consequentemente sobre a imunidade ao P. brasiliensis. (AU)