Especiação do manganês como determinante da sua toxicidade mitocondrial: implicações para o mecanismo de neurotoxicidade do manganês

Resumo

O manganês (Mn) é essencial para seres vivos, desempenhando um papel importante na função do sistema nervoso, mineralização dos ossos, no metabolismo energético e de proteínas, regulação metabólica e proteção celular. Entretanto, a exposição crônica a este metal, principalmente durante estágios embrionários ou pós-natais, pode induzir diversos eventos tóxicos, onde o sistema nervoso central é o alvo principal. Alta exposição ao manganês tem sido associada a doenças tais como Alzheimer`s, esclerose lateral amiotrófica, Parkinson`s, esquizofrenia, e autismo. Algumas dessas doenças aumentam com o envelhecimento e conseqüentemente o custo dos programas de saúde pública tem aumentado também. Numerosas hipóteses têm sido levantadas para explicar a atividade neurotóxica do manganês, e um papel central para alterações em função mitocondrial e metabolismo energético foram propostos. Entretanto, os dados experimentais existentes neste momento para suportar essa hipótese ainda são escassos, assim como o papel da especiação do Mn como determinante da sua toxicidade mitocondrial e da sua neurotoxicidade permanecem sem serem resolvidos satisfatoriamente. Desta forma, nós propomos que a exposição crônica para as diferentes espécies químicas do manganês pode induzir alterações no genoma mitocondrial, levando ao desregulamento do metabolismo energético, seguido de estresse oxidativo e conseqüentemente eventos apoptóticos e/ou necróticos. Por essa razão, propomos estudar o efeito das varias espécies biodisponíveis de manganês sobre a integridade mitocondrial, usando enfoques bioquímicos e de toxicogenômica. Os dados gerados por este projeto devem melhorar o conhecimento sobre os mecanismos da toxicidade do manganês e possibilitar o emprego de melhores alternativas terapêuticas para a intoxicação com manganês. (AU)