Assinaturas moleculares da progressao do melanoma.

Resumo

Na pele, alterações na expressão de moléculas de adesão célula-célula e/ou célula-matriz extracelular podem levar à proliferação excessiva dos melanócitos, podendo culminar com o desenvolvimento do melanoma. A transformação maligna de melanócitos resulta de interações complexas entre fatores genéticos e epigenéticos. Padrões epigenéticos tecido-específicos são fundamentais para o controle apropriado da expressão gênica. Resultados obtidos em nosso laboratório demonstram que o bloqueio seqüencial "in vitro” da adesão de melanócitos não tumorigênicos (linhagem murina melan-a) à matriz extracelular é capaz de levar à manifestação de um fenótipo transformado, sugerindo que a modulação na adesão celular pode levar a alterações intracelulares com impacto na expressão gênica. Neste projeto, propomos realizar a caracterização molecular da linhagem não tumorigênica de melanócitos melan-a e das linhagens derivadas dos ciclos de bloqueio de ancoragem dos melanócitos: 4C (representando uma etapa intermediária na carcinogênese do melanoma), 4C11- (melanoma de crescimento lento) e 4C11+ (melanoma de crescimento rápido), antes e após o tratamento com o agente desmetilante do DNA 5-aza-2'-deoxicitidina. A presença de padrões epigenéticos aberrantes identificados neste modelo murino será também avaliada em diferentes fínhagens de melanoma humano. Esse estudo permitirá identificar assinaturas epigenéticas envolvidas na transformação maligna dos melanócitos e no desenvolvimento e na progressão do melanoma, em linhagens celulares murinas e humanas, bem como avaliar o efeito do tratamento com o agente desmetilante ao longo da progressão tumoral. (AU)