Identificação de marcadores tumorais e possíveis alvos terapêuticos em doenças linfoproliferativas de células B

Resumo

O objetivo principal dessa proposta é o desenvolvimento de pesquisas que privilegiem a busca de biomarcadores e possíveis alvos terapêuticos para quatro doenças linfoproliferativas crônicas de células B: mieloma múltiplo (MM), linfomas difusos de grandes células B (LDGCB), no linfoma de células do manto (LCM) e leucemia linfocítica crônica (LLC). O subprojeto 1 pretende identificar mutações em genes envolvidos na via JAK/STAT e possíveis alvos para uso de inibidores de tirosina-quinases em MM. O subprojeto 2 é um desdobramento do trabalho iniciado durante o Genoma Clínico do Câncer, tentando avaliar a correlação entre os antígenos câncer/ testículo, que são possíveis alvos para imunoterapia no MM, e algumas subpopulações de linfócito T que podem ter papel fundamental na regulação da resposta do paciente portador de MM a esse tipo de intervenção. O subprojeto 3 é o desdobramento de outro trabalho desenvolvido durante o projeto Genoma Clínico do Câncer e tentará avaliar o papel de dois genes ainda pouco conhecidos em MM (P53CSV e HSP70) que poderão representar alvos para essa doença. No subprojeto 4 a análise das proteínas expressas nas membranas dos plasmócitos, nas células estromais e células mononucleares presentes no microambiente medular de pacientes com mieloma múltiplo através da técnica ESI QTOF MS (electrospray ionization quadrupole time of flight mass spectrometry) poderá ajudar na descoberta de novos alvos terapêuticos e prognósticos no MM. No subprojeto 5, pretendemos explorar o papel dos microRNAs (miRNAs) envolvidos no processo de angiogênese em (LDGCB) para avaliar seu potencial como alvos terapêuticos. No subprojeto 6, avaliaremos o recém descrito linfoma difuso de grandes células B do idoso relacionado ao vírus Epstein-Barr (EBV) que se destaca pela evolução clínica desfavorável. Porém ainda não foi estabelecido um perfil de assinatura de microRNAS neste tipo de linfomas não-Hodgkin. O subprojeto 7 irá avaliar a frequência de linfocitose B monoclonal na população nipônica, sem miscigenação racial e residente no Brasil, pois os seus achados poderão contribuir no entendimento da relação entre a LBM e LLC e também no esclarecimento da etiopatogenia e história natural da LLC. No subprojeto 8 avaliaremos se o feito citotóxico da halofuginona no linfoma de células do manto (LCM) é mediado pela inibição nas vias de sinalização Akt e NF-ºB. Essa hipótese, se confirmada, poderá elucidar os mecanismos de ação antitumoral da halofuginona e fundamentar sua combinação racional com outras classes de drogas, compondo uma nova estratégia terapêutica para o LCM. Palavras-Chave: mieloma múltiplo; linfomas não-Hodgkin; leucemia linfocítica crônica; diagnóstico; tratamento; prognóstico; pesquisa translacional; expressão gênica; vírus Epstein-Barr; microRNA; angiogênese; proteômica; marcadores moleculares; halofunginona; alvos terapêuticos. (AU)