IDENTIFICAÇÃO DOS MECANISMOS DE SECREÇÃO DA PROTEÍNA STI1/Hop

Resumo

A co-chaperonina STI1 "stress inducible protein one", também denominada Hop (Hsp70/Hsp90 organizing protein), aqui denominada STI1/Hop foi caracterizada como ligante específico da proteína prion (PrPC). Essa interação modula uma série de funções como a proteção contra morte celular e a neuritogênese em neurônios do hipocampo. STI1/Hop é abundantemente expressa no citoplasma mas liga PrPC na face externa da membrana plasmática. Entretanto, STI1/Hop não possui peptídeo sinal e os mecanismos associados com sua secreção são desconhecidos. Dados recentes do grupo demonstram que STI1/Hop é secretada em vesículas tipo-exosomo no meio condicionado de astrócitos e a proteína associada a essas vesículas lipídicas é capaz de ativar a via de sinalização de ERK1/2 em neurônios. Além disso, a secreção de STI1/Hop não depende da via clássica de exocitose através do retículo endoplasmático/ complexo de Golgi. Assim nesse projeto temos como objetivo identificar quais as vias usadas por astrócitos para secreção de STI1/Hop no meio extracelular. Pretendemos avaliar se a secreção de STI1/Hop depende do transporte através do sistema endosomal para ser incorporada nos corpos multivesiculares e posteriormente secretada pela fusão dos MVBs com a membrana plasmática. Ainda é prioritário nesse projeto avaliar se modificações pós-traducionais ou a associação com domínios específicos de membrana selecionam a proteína STI1/Hop para ser secretada em vesículas lipídicas. A identificação dos mecanismos que regulam a secreção de STI1/Hop será relevante para entender suas propriedades neurotróficas após sua associação com PrPC. Este complexo pode ser considerado um alvo terapêutico relevante no tratamento de lesões agudas no sistema nervoso como a hipóxia bem como em doenças neurodegeneraticas.