Caracterização de rearranjos cromossômicos aparentemente equilibrados e sua relação com o fenótipo dos portadores

Resumo

A maioria dos portadores de rearranjos cromossômicos aparentemente equilibrados são clinicamente normais, mas 7% desses rearranjos estão associados a alterações fenotípicas. Interrupção de gene pelas quebras, modificação da expressão gênica decorrente de efeito de posição, formação de gene híbrido e dissomia uniparental são mecanismos classicamente propostos para explicar o efeito patogênico de rearranjos aparentemente equilibrados. Recentemente, foi mostrado que deleções e duplicações submicroscópicas nos cromossomos rearranjados podem explicar os fenótipos alterados. Esses desequilíbrios submicroscópicos também têm sido identificados, como mutações de novo, em rearranjos equilibrados associados a patologias, mas que foram herdados de genitores fenotipicamente normais. Com este projeto, nosso objetivo é identificar mecanismos pelos quais rearranjos aparentemente equilibrados possam estar associados de maneira causal a determinados quadros clínicos. Pretendemos também contribuir para a compreensão dos mecanismos de formação dos rearranjos equilibrados. Serão estudados rearranjos esporádicos ou herdados de genitores fenotipicamente normais, detectados em indivíduos com alterações do desenvolvimento de etiologia desconhecida. O estudo incluirá ainda rearranjos aparentemente equilibrados presentes em indivíduos sem histórico de doença de aparecimento precoce. A caracterização desse tipo de rearranjo, evidenciando no que diferem daqueles presentes em indivíduos afetados, visa contribuir para a compreensão das alterações associadas de maneira causal a quadros clínicos. Os pontos de quebra dos rearranjos serão mapeados por FISH. A busca por microdeleções e duplicações genômicas será realizada por a-CGH. A origem parental dos desequilíbrios submicroscópios não herdados, será determinada pela análise de microssatélites.