Efeito do 2-metoxiestradiol na citotoxicidade e quimiorresistência de linhagens de melanoma humano

Resumo

Os melanomas são a forma mais mortal do câncer de pele e, apesar da baixa ocorrência, representam 80% das mortes devidas a este tipo de tumor. O desenvolvimento de inibidores específicos para a forma mutante da onco-proteína BRAF colocou o melanoma no espectro dos tumores beneficiados, seguindo a tendência de tratamentos que exploram o princípio da chamada "Dependência de Oncogenes" ou terapia-alvo. Entretanto, sua origem genética é heterogênea além de apresentar extrema quimiorresistência, o que motiva a busca de novas estratégias moleculares para terapia efetiva, principalmente pelo fato de que estas terapias levam à seleção de células resistentes e à reincidência tumoral é rapidamente observada. A autofagia é um dos mecanismos envolvidos na quimiorresistência, e seu papel no tratamento do melanoma e de outros tumores tem mostrado resultados efetivos minimizando a quimioresistência. O 2-metoxiestradiol (2-ME) é um composto que tem efeito anti-proliferativo e pró-apoptótico em diversos tipos tumorais, inclusive em melanoma, e seu efeito no processo autofágico tem sido discutido, mas não efetivamente em melanoma. Assim, propõe-se que o 2-ME seja utilizado em linhagens de melanoma humano com diferentes mutações e, em especial, nos subgrupos mutantes para BRAF/ N-RAS. Além disso, pretende-se verificar o efeito do 2-ME em sinergia com o PLX4032, tratamento dirigido para mutações específicas em B-RAF, nestas linhagens. Dada a importância crescente ao processo autofágico é foco do presente trabalho verificar o efeito do 2-ME na indução de autofagia. Diante disso, será verificada a eficiência deste composto como adjuvante do PLX4032, ou uma alternativa para o tratamento de melanomas, e do seu papel na autofagia neste tipo de tumor. (AU)