Regulação das proteínas Clk2 e IKK epsilon em hipotálamo de camundongos obesos

Resumo

Hormônios periféricos, como insulina, leptina atuam no hipotálamo e auxiliam no controle do balanço energético. A proteína Cdc2-like kinase (Clk2) é regulada no fígado por realimentação e insulina. Resultados do nosso grupo demonstraram que a Clk2 é expressa em núcleos do hipotálamo. Assim, iremos (1) investigar se a realimentação, insulina e leptina induzem a fosforilação da Clk2 em núcleos hipotalâmicos e, (2) se esta alteração é dependente da via PI3q/Akt. Outro objetivo será (3) investigar se a redução de expressão da Clk2 por siRNA ou super expressão por adenovírus altera adiposidade, ingestão alimentar, gasto energético, quociente respiratório, atividade locomotora, expressão de neuropeptídeos, glicemia de jejum e produção de glicose hepática. A dieta hiperlipídica tem sido associada à resistência à insulina e leptina no hipotálamo. Portanto, outro objetivo é (4) investigar se a obesidade altera a expressão e/ou fosforilação da Clk2 induzida por insulina ou leptina. A obesidade produz um estado de inflamação crônica subclínica pela ativação da via inflamatória IKKbeta/IkB/NFkB. Recentemente demonstrou-se que a expressão/atividade de outra isoforma da IKK, IKKepsilon, estava mais elevada em tecidos hepático e adiposo de animais DIO. Entretanto, o papel da IKKe especificamente no hipotálamo ainda não foi investigado. Dessa forma, iremos (5) investigar o grau de expressão e fosforilação de IKKµ em núcleos do hipotálamo de camundongos obesos. Adicionalmente, (6) investigar se a inibição da expressão de IKKµ com siRNA ou inibidor farmacológico em hipotálamo de animais obesos modula adiposidade, ingestão alimentar, gasto energético, sensibilidade à insulina e leptina, e expressão de neuropeptídeos. (AU)