Papel do receptor B2 de cininas na terapia da Doença de Parkinson em modelo animal.

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é uma doença neurodegenerativa, caracterizada em parte pela perda de neurônios dopaminérgicos em duas partes do cérebro - a substância negra e suas projeções para o estriado - causando vários déficits motores. Atualmente, o tratamento mais utilizado é a administração de L-DOPA, porém essa droga apresenta eficácia limitada e diversos efeitos colaterais. Os sintomas só se tornam evidentes após a perda de, pelo menos, 50% dos neurônios na substância negra, resultando em uma drástica redução do conteúdo de dopamina no estriado. A exploração dos efeitos neuroprotetores, proliferativos e neuroregenerativos da bradicinina pode conduzir à substituição celular do tecido lesionado pela 6-OHDA em ratos utilizados como modelo animal da DP. De fato, a bradicinina e seus receptores possuem um grande espectro de ações fisiológicas, estando classicamente envolvida no controle da homeostase cardiovascular e inflamação. Resultados recentes do nosso grupo mostraram que a BK induziu a neuroregeneração em animais que sofreram lesão da via nigro-estriatal por 6-OHDA, levando à alterações histológicas, as quais também resultaram em melhora funcional e comportamental dos animais submetidos à lesão. Diante desses resultados, cria-se a necessidade de se investigar os mecanismos envolvidos no processo de regeneração neural desencadeado por BK. Para tanto, dispomos de ótimas opções de drogas. A primeira delas, o Cereport® (RMP-7) é um agonista do receptor B2BkR, como uma meia-vida (2-5 min.) relativamente maior que da bradicinina, que é degradada num período de segundos. O uso deste agonista específico do receptor B2BkR pode nos mostrar se os efeitos da BK são exercidos pela ativação específica deste receptor. Essa abordagem nos dirá se a BK exerce seus efeitos por vias alternativas ou até mesmo se esse receptor não está envolvido nos efeitos desencadeados pela BK na reversão da lesão por 6-OHDA. Nossa segunda estratégia para elucidar os mecanismos de ação da BK é o Captopril®, um inibidor da ECA (Enzima Conversora de Angiotensina), cuja ação anti-hipertensiva justifica seu uso na clínica médica sob a modalidade de terapêutico para quadros de hipertensão. Sua ação farmacológica envolve a inibição da angiotensina II e potencializa os efeitos da BK através da inibição da sua degradação. Nesse caso, pensamos que a o aumento dos efeitos fisiológicos da BK possa acentuar a eficiência dessa droga BK. Desse modo, o presente projeto apresenta-se como uma proposta para investigar os mecanismos envolvidos e o papel do receptor B2BkR no processo de neuroproteção e regeneração neural desencadeado pela BK na terapia da DP.