Envolvimento do sistema purinérgico na mediação de respostas comportamentais induzidas pelo estresse e no mecanismo de ação de drogas antidepressivas

Resumo

A depressão consiste em uma síndrome heterogênea que compreende sintomas complexos e variáveis dentre os pacientes. Portanto, este distúrbio exige um diagnóstico minucioso e tratamento dirigido. No entanto, os antidepressivos atualmente disponíveis para uso clínico são inefetivos em cerca de 45% dos pacientes com depressão. Desse modo, é necessária a pesquisa de novos alvos para o tratamento farmacológico da depressão. Os receptores purinérgicos são amplamente expressos no sistema nervoso central e estão envolvidos no seu funcionamento normal e patológico. Estudos recentes indicam uma possível participação do sistema purinérgico na neurobiologia da depressão uma vez que camundongos knockout para receptores purinérgicos do tipo P2X7 apresentam um fenótipo tipo-antidepressivo e o tratamento com antagonista dos receptores purinérgicos é capaz de induzir efeito tipo-antidepressivo. A interação do ATP com os receptores P2X pré-sinápticos resultam no aumento da concentração intracelular de cálcio o que pode induzir a liberação vesicular de glutamato. O glutamato pode interagir com receptores NMDA pós-sinápticos resultando em influxo de Ca2+, ativação da enzima óxido nítrico sintase neuronial (nNOS) e consequente síntese de óxido nítrico (NO). Por outro lado, a ativação de receptores P2X pós-sinápticos resulta em aumento do influxo de Ca2+ e poderia induzir a ativação da nNOS e síntese de NO de modo direto. O NO parece ser capaz de diminuir a secreção de fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF; do inglês, brain derived neurotrophic factor), importante fator cujos níveis parecem estar reduzidos em pacientes com depressão e são restaurados pelo tratamento com antidepressivos. Uma vez que o tratamento com antagonistas dos receptores glutamatérgicos ou com inibidores da síntese de NO é capaz de induzir efeito tipo-antidepressivo, o presente trabalho pretende investigar a hipótese de que a administração sistêmica de antagonista dos receptores P2 em animais submetidos ao modelo do desamparo aprendido é capaz de induzir efeito tipo-antidepressivo por diminuir a síntese de NO no hipocampo. Além disso, pretende-se investigar se a facilitação da via de sinalização BDNF-TRKB também estaria envolvida no efeito tipo-antidepressivo desta droga. Outra abordagem que se pretende realizar para investigar o envolvimento do sistema purinérgico no efeito de drogas é a determinação do efeito do estresse e do tratamento antidepressivo sobre a expressão de receptores purinérgicos no hipocampo.