Desenvolvimento de uma estratégia de silenciamento transcricional do fator FoxP3 com alvo de inativar células T regulatórias e potenciar resposta imune antitumoral

Resumo

Amostras clínicas isoladas de pacientes revelam que o infiltrado de células T regulatórias (Tregs) no local do tumor se correlaciona com a progressão de câncer. Dados da literatura sugerem que a eliminação de células Treg podem atuar em sinergia com outras terapias anticâncer. Dentre as estratégias mais populares, as células T regulatórias podem ser eliminadas, utilizando anticorpos ou toxinas dirigidas para receptor IL-2 (CD25), no entanto, o mecanismo de depleção de CD25 mediado por este receptor não é específico e faz com que a eliminação outras populações de células CD25 positivas, tais como células T CD4 positivas efetoras as quais poderiam contribuir para a imunidade antitumoral. Tal como CD25, a maior parte dos receptores da superfície celular expressos constitutivamente em Tregs também são expressos nas células T ativadas e não podem ser utilizados especificamente para a inibição T reg. Por outro lado, vários estudos têm demonstrado que o fator de transcrição FoxP3 desempenha um papel importante associado com a manutenção do fenótipo imunossupressor de células T reguladoras e pode ser um bom alvo para sua inativação. Como FoxP3 é inacessível ao anticorpo, planejamos desenvolver uma nova estratégia dirigida a células Treg, com base na veiculação de moléculas de RNAi, altamente específicas e eficientes para obter o silenciamento transcricional (TGS) do gene FoxP3. Desenvolveremos vetores virais recombinantes para veicular o TGS-RNAi para células-alvo, que apresentarão alta especificidade no nível de controle transcricional e de tropismo para a célula alvo. Estes vetores serão utilizados como uma prova de conceito de que pode-se utilizar o TGS-RNAi para inativar fenótipo supressor de Treg. Além disso, também desenvolveremos uma nova estratégia para inibir a expressão FoxP3, usando conjugados de aptâmeros quiméricos e siRNA, para entregar o TGS-RNAi para células alvo. Como aptâmeros são baixamente imunogênicos, esta ferramenta pode ser utilizada para entregar TGS-RNAi in vivo, com alvo de inibir a FoxP3 e inativar o fenótipo supressor de Treg, potencializando-se a resposta imune contra as células tumorais. O sucesso dessas estratégias podem permitir o desenvolvimento de novas abordagens para a imunoterapia do câncer. (AU)