Papel das moléculas que sinalizam o dano celular na malária experimental

Resumo

A compreensão dos mecanismos imunológicos na malária é de extrema importância para o desenvolvimento de vacinas e medicamentos que possam conferir proteção contra a doença e seus sintomas. Na malária, observa-se uma intensa ativação do sistema imune que parece contribuir tanto para a proteção contra a infecção quanto para as manifestações clínicas associadas à doença. No entanto, não estão claros quais são os mecanismos responsáveis pela resposta imune exacerbada durante a fase aguda da infecção e pelo seu controle durante a fase crônica. Recentemente, tem sido mostrado que a imunidade inata é capaz de detectar sinais de dano liberados por células ou tecidos lesados como o ATP, o HMGB1, o ácido úrico e a IL-1±. Esses sinais de perigo são chamados de DAMPs (Danger-associated molecular patterns) e parecem ser importantes para promover a regulação da inflamação após o trauma ou injúrias ocasionadas pelos patógenos, mas também parecem contribuir para a ativação das respostas imunes. O rompimento eritrocítico e a necrose que ocorre em alguns órgãos em resposta à malária, como fígado e rim, são situações em que muitos DAMPs são liberados no meio extracelular, de forma a entrar em contato com as células do sistema imunológico, ativando-as e desencadeando a resposta imune. Sabe-se que alguns DAMPs exercem papel importante na ativação das células, como é o caso do HMGB1 que ao ser reconhecido por macrófagos e células dendríticas induz a produção de altos níveis de TNF-±, citocina essencial na resposta à malária. Além disso, nosso grupo já demonstrou que camundongos deficientes para o receptor P2X7, que reconhece ATP extracelular, apresentam um quadro clínico mais grave na infecção pelo Plasmodium chabaudi, o que indica um papel importante do ATP na resposta à infecção. O objetivo deste projeto, portanto, é avaliar o papel das moléculas que sinalizam o dano celular, como ATP e HMGB1, na resposta à infecção pelo P. chabaudi, procurando elucidar os mecanismos imunológicos envolvidos nesta resposta aos DAMPs na malária experimental. Esses objetivos são plenamente condizentes com os estudos anteriores que vêm sendo desenvolvidos por nosso grupo de pesquisa que contam com o financiamento da FAPESP e do CNPq. Os resultados pretendidos nesse projeto deverão contribuir para a compreensão da imunologia da malária. (AU)