Análise proteômica e funcional do papel diferencial de NLRC4, ASC e caspase-1 na ativação de macrófagos por flagelina citosólica

Resumo

O monômero da flagelina, proteína estrutural que compõe uma subunidade do flagelo de bactérias móveis, é reconhecida extracelularmente pelo TLR5, mas é levada para o citosol celular por sistemas de transporte de secreção tipo III (SPI-1 T3SS de Salmonella) e tipo IV (T4SS de Legionella) onde é capaz de ativar o inflamassoma Naip5/NLRC4. O inflamassoma NAIP5/NLRC4 pode ainda conter a molécula adaptadora ASC, induzindo dessa maneira, respostas particulares dependendo do complexo formado. Inflamassomas NLRC4 que recrutam a molécula adaptadora ASC induzem a clivagem auto-proteolítica da caspase-1 e processamento das pró-citocinas IL-1² e IL-18. Em contraste, inflamassomas NLRC4 ASC-independentes ativam a caspase-1, mas não induzem sua clivagem auto-proteolítica promovendo uma morte celular rápida por piroptose. Ainda, nos últimos anos, nosso grupo vem estudando novos mecanismos efetores induzidos a partir do reconhecimento citosólico da flagelina e dados recentes sugerem que a flagelina citosólica também possa induzir mecanismos efetores independentes de caspase-1, como é o caso da ativação de vias lisossomais que culminam em um processo peculiar de morte celular induzida e também na secreção de IL-1±. Em conclusão, a flagelina citosólica pode ativar mecanismos efetores por vias distintas, e a regulação molecular da ativação diferencial dessas vias ainda não está elucidada. Sendo assim, esse estudo propõe avaliar o papel diferencial de NLRC4, ASC e caspase-1 na secreção de IL-1± e no complemento protéico relacionado à inflamação e morte celular em macrófagos ativados por flagelina citosólica. (AU)