S-nitrosilação de histonas: nova via de regulação epigenética na sepse

Resumo

Apesar dos grandes avanços no entendimento da patogênese da sepse, a taxa de mortalidade em pacientes que apresentam a doença continua elevada. Adaptações fisiopatológicas que regulam a inflamação exacerbada atuam como importantes mecanismos de defesa do organismo contra o choque endotoxemico. Sabe-se que o pré-condicionamento com pequenas doses de LPS (também conhecido como tolerância ao LPS) diminui a resposta inflamatória deflagrada pela indução de sepse. Atualmente diversos estudos têm atribuído os eventos observados na tolerância a baixas doses de LPS aos mecanismos epigenéticos, os quais seriam responsáveis pela supressão dos genes ligados a resposta pró-inflamatória. Alterações epigenéticas das histonas H2A, H2B, H3 e H4, como metilação, acetilação e fosforilação podem direcionar o enrolamento ou o desenovelamento do DNA associado através de mecanismos ainda desconhecidos, alterando assim, a transcrição dos genes. O óxido nítrico (NO) é uma importante molécula de sinalização. O NO desepenha importantes papéis fisiológicos e patofisiológicos na sepse. Alguns estudos têm demonstrado que além da ativação de células inflamatórias, o NO está relacionado com a modulação da expressão de diversos genes. Nossos dados prévios mostram que a nitrosilação das histonas é modulada em diferentes maneiras pela endotoxemia e pela tolerância ao LPS. Diversos trabalhos mostram a influência da regulação epigenética através de metilação e acetilação das histonas. A s-nitrosilação é um importante mecanismo na regulação de diversas proteínas e fatores de transcrição. Neste contexto, a nitrosilação pode ter um importante papel na regulação das histonas, influenciando a transcrição de genes ligados ao processo inflamatório decorrente da sepse, podendo ser descrita como um novo processo de regulação epigenética nesta doença. O objetivo do presente trabalho é investigar o papel da s-nitrosilação das histonas como um novo mecanismo de regulação epigenética envolvido na sepse. (AU)