Aplicação de dinâmica molecular para melhorar modelos farmacofóricos da protease NS2B/NS3 do DENV, considerando a flexibilidade conformacional da protease, e para validar modelos de homologia para diferentes serotipos de proteases

Resumo

Visando selecionar novos inibidores da protease NS2B/NS3 e seguir o projeto original de doutorado, um protocolo de VS, compostos de uma sequência de diferentes filtros (farmacóforo, físico-químico, analise de similaridade, docking e inspeção visual), foi gerado e aplicado ao banco de dados ZINC (~23x106 estruturas, disponível 12/2011). Este modelo selecionou 47 (< 0.000002% do banco de dados original) potenciais inibidores da protease NS2B/NS3 do DENV. 10 compostos foram comprados e testados contra esta protease, destes apenas 2 apresentaram alguma atividade contra a protease NS2B/NS3 do DENV-2. Entretanto, a mudança conformacional da região NS2B, importante para a atividade desta protease, também deveria ser considerada no protocolo de VS, levando, provavelmente, a um modelo melhor. Embora seja importante entender e descrever a interação entre a região NS2B e o domínio NS3, este aspecto ainda não foi explorado.Assim nesta proposta, pretende-se, inicialmente, utilizar simulações de Dinâmica Molecular para explorar a interação entre a região NS2B e o domínio NS3. Ainda, pretende-se aplicar uma abordagem similar (simulações de Dinâmica Molecular) para gerar modelos farmacofórico para proteases de outros sorotipos, utilizando modelos por homologia validados. (AU)