Busca racional de inibidores de proteases virais da Dengue e da Febre Aftosa

Resumo

A descoberta de compostos bioativos era feita por "tentativa e erro", em geral, testando-se aleatoriamente diferentes produtos naturais contra as mais diversas doenças, e observando sua atividade. Atualmente, o planejamento de compostos bioativos se baseia no conhecimento da estrutura do ligante (Ligand Based Drug Design - LBDD) e/ou na estrutura do alvo biológico (Structure Based Drug Design - SBDD), incluindo-se neste segundo a busca virtual de compostos bioativos (virtual screnning, VS). A busca virtual consiste em selecionar potenciais ligantes, usando o computador (in silico), a partir de bibliotecas virtuais com grande número de compostos. A Dengue e Febre Aftosa são infecções virais que ocorrem no Brasil e no mundo apresentando significativo impacto socioeconômicos. Ao mesmo tempo, a busca de medicamentos antivirais se faz necessária quando a vacina ainda não está disponível (por exemplo, para o vírus da Dengue) ou no controle de surtos (por exemplo, vírus da Febre Aftosa, patógeno exclusivo de animais). Neste projeto de doutorado pretende-se aplicar estratégias metodológicas em SBDD, já implementadas no grupo, em especial a busca virtual (VS) em biblioteca de moléculas comerciais com o objetivo de gerar modelos visando selecionar potencias inibidores de proteases virais da Dengue e da Febre Aftosa. Estes estudos serão feitos a partir do conhecimento das estruturas 3D das proteases da Dengue e da Febre Aftosa, respectivamente NS2B/NS3 e Lbpro, obtidas diretamente do PDB ou, por modelagem por homologia. Adicionalmente, ensaios de inibição enzimática serão efetuados visando validar e otimizar os modelos gerados in silico. Os ensaios de inibição serão realizados, por mim, em colaboração com o grupo Prof. Dr. L. Juliano, Depto. Biofísica, UNIFESP-SP, disponibilizando-nos as proteases que serão utilizadas. Finalmente, pretende-se a partir dos modelos gerados por busca virtual (VS) poder contribuir para o entendimento da interação ligante-alvo biológico, respectivamente para NS2B/NS3 da Dengue e para Lbpro da Febre Aftosa. (AU)