Busca virtual de inibidores da ecto-5'-nucleotidase humana e da tiorredoxina redutase de Mycobacterium tuberculosis: proposição de modelos e validação experimental

Resumo

Ao longo da história, o desenvolvimento de fármacos evoluiu de métodos não sistemáticos, baseados em tentativa e erro, para as estratégias metodológicas modernas, fundamentadas no planejamento racional. Tais estratégias incluem o planejamento de fármacos baseado no ligante (Ligand Based Drug Design, LBDD) e/ou no receptor (Structure Based Drug Design, SBDD). Um dos principais exemplos desta última abordagem é a busca virtual (Virtual Screening, VS) de compostos (ligantes) com potencial atividade biológica. São relatados, na literatura, exemplos de aplicação bem-sucedida dessa estratégia na identificação de potenciais candidatos a fármacos de várias classes terapêuticas, inclusive antitumorais e Fármacos Antituberculose (antiTB), que são o foco deste projeto de doutorado. Câncer e tuberculose (TB) são duas doenças de alto impacto socioeconômico, sobretudo em países em desenvolvimento, sendo responsáveis por milhões de mortes/ano. Ainda assim, o tratamento farmacológico dessas doenças é considerado insatisfatório. Dentre as principais limitações inerentes à terapia com antitumorais, podem ser citadas a falta de especificidade absoluta para células cancerosas, que resulta em efeitos adversos potencialmente graves; o desenvolvimento de mecanismos de resistência; e, em alguns casos, a falta de eficácia clínica. O insucesso na farmacoterapia da TB, por sua vez, tem sido atribuído aos seguintes fatores: surgimento de cepas multirresistentes; intolerância ao tratamento e toxicidade; interações farmacocinéticas fármaco-fármaco, em especial com antirretrovirais, e falta de adesão ao tratamento. Diante dessas limitações, ressalta-se a necessidade urgente de investimento na busca por novos antitumorais e por novos fármacos antiTB. Neste projeto de doutorado, objetiva-se propor modelos de VS de compostos (ligantes) com potencial atividade inibitória frente, respectivamente, a duas proteínas: (i) ecto-5´-nucleotidase humana (e5NT), reconhecida como um alvo válido para o planejamento de compostos que, por si só ou em combinação com outras estratégias terapêuticas, apresentem potencial atividade antitumoral, e (ii) tiorredoxina redutase de M. tuberculosis (MtTrxR), que representa um alvo de interesse na busca por novos fármacos antituberculose. Pretende-se construir os modelos de VS utilizando-se as estruturas 3D dessas proteínas (disponíveis no PDB), aplicando-se sequências de filtros de seleção (como farmacofórico, drug-like e de docking) a bancos de dados de compostos comercialmente disponíveis (e.g., ZINC). Todos os procedimentos a serem realizados já estão implementados no grupo. Os modelos serão validados experimentalmente, submetendo-se os compostos selecionados a ensaios de inibição frente às respectivas enzimas-alvo. Para os compostos reconhecidos como inibidores da MtTrxR, pretende-se, adicionalmente, realizar ensaios de atividade antimicobacteriana, em colaboração. (AU)