Microvesículas derivadas de células estromais mesenquimais como indutoras de tolerância imunológica

Resumo

O transplante de órgãos sólidos representa a melhor opção terapêutica para pacientes com falências de órgãos terminais. Porém, a sobrevida dos enxertos requer a administração de drogas imunossupressoras, que provocam efeitos colaterais e não protegem os pacientes da nefropatia crônica do enxerto. A indução de tolerância imune-específica aos antígenos do enxerto tornaria a imunossupressão crônica desnecessária ou possível de ser minimizada. O uso de células estromais mesenquimais (CEMs) pode levar a esta tolerância, pois estas células possuem propriedades imunomoduladoras, atuando em diferentes vias. Quando co-cultivadas com linfócitos são capazes de aumentar a porcentagem de células T reguladoras (Treg) e de DCs reguladoras e inibir a proliferação de células T de memória alo-específicas. As microvesículas (MVs) liberadas por CEMs são uma das principais responsáveis pelos efeitos terapêuticos destas células e a substituição de CEMs por MVs em tratamentos pode ser viável e propiciar maior segurança. As CEMs quando em presença de citocinas pró-inflamatórias liberam uma concentração maior de mediadores moleculares que consequentemente potencializam a sua capacidade de modular a resposta imune. Assim como as CEMs são influenciadas pelo microambiente inflamatório, o mesmo pode ocorrer com as MVs, alterando seu o conteúdo e sua ação. Dessa maneira, nosso objetivo é avaliar se a pré-ativação de CEMs com citocinas inflamatórias pode alterar o perfil das MVs e, consequentemente, sua capacidade imunossupressora in vitro e in vivo em respostas imunes alogênicas. Para isso, CEMs serão estimuladas com IFN-³ para posterior obtenção de MVs e a sua capacidade de inibir a proliferação e ativação de células T naive e expandir Treg e DC reguladoras será avaliada in vitro e in vivo em um modelo de transplante de pele. Nós esperamos que as MVs sejam capazes de modificar as células do sistema imune e de gerar tolerância imunológica, sendo portanto, uma alternativa à terapia imunossupressora e à terapia celular para aumentar a sobrevivência dos órgãos e dos pacientes transplantados. (AU)