Análise funcional de novas variações nucleotídicas no gene CYP21A2 identificadas em pacientes com hiperplasia da adrenal congênita

Resumo

A Hiperplasia da Adrenal Congênita (HAC) é uma das doenças autossômicas recessivas mais frequentes, sendo causada pela deficiência de enzimas esteroidogenicas que catalisam a biossíntese do cortisol. Uma de suas consequências é o desvio da síntese para a via dos hormônios androgênicos. A exposição intrauterina pré-natal ao excesso de andrógenos, em estágios críticos da diferenciação sexual resulta na virilização externa da genitália dos fetos 46,XX e pode resultar em genitália ambígua ao nascimento.Novas mutações foram identificadas por nosso grupo de pesquisa em triagens prévias de famílias com indivíduos afetados pela HAC por deficiência de 21-hidroxilase. Dando continuidade a este estudo, o objetivo deste projeto é analisar o papel funcional de cinco mutações novas (p.Leu12Met; p.Arg16Cys; p.Asp377Tyr; p.Thr450Met; p.Leu461Pro), uma deleção in frame nova (p.(Gln398_Ala391del)), uma mutação conhecida sem estudos in vitro (p.Ser202Gly) e uma combinação de novas mutações (p.Asp377Tyr+p.Leu461Pro) na proteína do gene CYP21A2. A metodologia para este estudo incluirá: expressão do gene CYP21A2 normal e mutante, ensaios de atividade enzimática, cinética proteica e Western blotting.Estas técnicas serão desenvolvidas no departamento de Medicina Molecular e Cirurgia no Instituto Karolinska, na Suécia. A responsável pelo grupo "Inborn Errors of Endocrinology and Metabolism" é a Dr. Anna Wedell, a pediatra e bióloga molecular é a Dr. Svetlana Lajic, que também desenvolve pesquisas com o gene CYP21A2 em pacientes com HAC e faz parte de um dos mais respeitados grupos de pesquisa em estudos da HAC na Europa. (AU)