Desenho e síntese de novos ligantes para o receptor AT1 de Angiotensina II: caracterização bioquímica e farmacológica em busca de agonistas tendenciosos (biased agonists)

Resumo

Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) são proteínas integrais de membrana caracterizados por possuírem sete ±-hélices transmembranares e por isso também são chamados de receptores 7TM. Esta superfamília de receptores medeia um grande número de processos fisiológicos e é alvo para aproximadamente 40% de todas as drogas no mercado. O receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1) é o principal mediador do sistema renina-angiotensina e é classicamente ativado pelo octapeptídeo angiotensina II (AngII). Trabalhos recentes descreveram agonistas para diferentes GPCRs, incluindo o receptor AT1, que podem ativar seletivamente (ou pelo menos preferencialmente) vias de sinalização dependentes de proteína G ou do acoplamento de b-arrestina, sendo este fenômeno denominado agonismo tendencioso (do inglês "biased agonism"). O objetivo deste trabalho é desenvolver e caracterizar novos ligantes/drogas com atividade agonística tendenciosa para o receptor AT1, os quais então, mostrando possuir relevância farmacológica e funcional, poderão ser utilizados em futuras aplicações biomédicas. A proposta do presente projeto é realizar o desenho racional de análogos de AngII, síntese química em fase sólida, e a caracterização bioquímica e farmacológica quanto ao perfil de atividade para diferentes vias de sinalização. Acreditamos que o desenho de novos agonistas tendenciosos pode levar ao desenvolvimento de uma nova geração de drogas, seletivas para ativação não somente de um subtipo de receptor, mas também de uma via de sinalização específica. (AU)