Resumo
Recentemente a literatura tem dado bastante destaque à importante função dos sistemas renina-angiotensina (SRA) e calicreínas-cininas (SCC) locais; isto é, presentes em tecidos e órgãos originalmente e classicamente não relacionados às funções destes sistemas. O papel clássico dos SRA e SCC envolve o controle da pressão arterial sanguínea e no balanço hidroeletrolítico, através da ação de seus peptídeos vasoativos em receptores acoplados a proteína G (GPCRs), também conhecidos como receptores 7TM. A participação dos sistemas RA e CC, e seus respectivos receptores em situações patológicas que não são relacionadas às funções clássicas destes sistemas tem sido descrita na literatura (para revisão ver Paul et al., 2006; Costa-Neto et al., 2008), incluindo resultados de nosso grupo sobre envolvimentos em epilepsia (Pereira et al., 2008; Pereira et al., 2010; Pereira et al., submetido - Hypertension), inflamação (Souza et al., 2007; Souza e Costa-Neto, 2012), e câncer (Rodrigues-Ferreira et al., 2012b; Rodrigues-Ferreira et al., 2012b; Dillenburg-Pilla et al., submetido - PloS One). Uma das possíveis explicações para a grande relevância médica-farmacêutica dos GPCRs (N.B. cerca de 50% das drogas atualmente comercializadas agem direta ou indiretamente através da modulação da ação de GPCRs), incluindo a diversidade de funções destes receptores, é a capacidade de ativarem diversas vias de sinalização, muitas vezes com diferentes intensidades ou mesmo de forma seletiva, o chamado agonismo seletivo (em Inglês "biased agonism"). Desta forma, o objetivo principal do presente projeto é desenvolver e caracterizar novos ligantes/drogas com atividade agonística seletiva para os receptores GPCRs dos sistemas RA e CC, os quais então, mostrando possuir relevância farmacológica e funcional, permitam futuras aplicações biotecnológicas. Para tanto, os novos agonistas desenvolvidos serão caracterizados em células com expressão heteróloga de GPCRs selvagens, como já descrito por nosso grupo anteriormente (eg. Costa-Neto et al., 2000; Santos et al., 2004; Reis et al., 2007; Santos et al., 2007; Santos et al., 2008; Oliveira et al., 2011; Reis et al., submetido - PNAS). Numa segunda etapa do presente projeto, após a extensiva caracterização bioquímica e farmacológica dos mecanismos de ação dos novos agonistas, estes serão avaliados quanto à modulação da expressão de diferentes alvos moleculares através de abordagem transcriptômica por microarranjos e por abordagem proteômica não dirigida. Acreditamos que o sucesso deste projeto proporcionará: i) a descoberta de novos ligantes/drogas com propriedades seletivas com aplicações fármaco/biotecnológicas; ii) desenvolvimento de uma estrutura biotecnológica sólida para desenvolvimento e descoberta futura de novos ligantes/drogas com ação seletiva. (AU)
| Matéria(s) publicada(s) na Agência FAPESP sobre o auxílio: |
| Mais itensMenos itens |
| TITULO |
| Matéria(s) publicada(s) em Outras Mídias ( ): |
| Mais itensMenos itens |
| VEICULO: TITULO (DATA) |
| VEICULO: TITULO (DATA) |