Efeito da pioglitazona na expressão de microRNAs do músculo esquelético de camundongos com obesidade induzida por dieta hiperlipídica

Resumo

Pioglitazona é um ligante do receptor ativado por proliferador de peroxissomo gama (PPAR-gama) e alfa (PPAR-alfa), receptores nucleares que controlam os genes do metabolismo de lípides e metabolismo da glicose. Esse fármaco é um hipoglicemiante oral utilizado no tratamento do diabetes tipo 2, o qual melhora a sensibilidade à insulina dos tecidos alvos. Embora o tecido adiposo pareça constituir o principal alvo dos agonistas de PPAR³, estudos clínicos e pré-clínicos apontam o músculo esquelético também como alvo. Ainda é desconhecido se a melhora da resistência à insulina no músculo esquelético pela pioglitazona é um efeito direto no músculo ou indireto, mediado pela adiponectina, um hormônio secretado pelos adipócitos. Camundongos C57BL/6 alimentados com dieta hiperlipídica por 16 semanas tem concentrações de adiponectina aumentadas no músculo, no entanto expressão do receptor de adiponectina (AdipoR1) diminuída, sugerindo uma resistência à ação da adiponectina nesse tecido. De fato, o silenciamento do AdipoR1 no músculo causa diminuição da sensibilidade à insulina em camundongos, efeito associado a disfunção mitocondrial, visto que ocorreu diminuição de PCG1-± , um regulador chave da função e biogênese mitocondrial. Os genes da adiponectina e do seu receptor parecem ser reguladas por microRNAs (miRs); pequenos RNAs que controlam a expressão gênica por induzir a degradação dos seus RNAm alvos ou bloquearem sua tradução. Camundongos com 10 semanas de idade que superexpressam adiponectina no tecido adiposo branco, mas sem alterações metabólicas, foram avaliados quanto ao perfil de miRNAs e os miR-23b, 103-3p, -221 e-222 mostraram-se diminuídos no tecido adiposo desses animais em relação ao camundongo selvagem. Diante do exposto, nossa hipótese é que a pioglitazona melhore a sensibilidade à insulina no músculo esquelético pelo controle da expressão de microRNAs que tem como alvo a adiponectina e seu receptor AdipoR1.