Regulação transcricional do microRNA miR-17-92 no câncer de tiroide agressivo

Resumo

O câncer é causado por alterações genéticas em oncogenes e genes supressores de tumor que regulam vias envolvidas na proliferação, apoptose e sobrevivência celular. Recentemente, descobriu-se que os microRNAs (miRNAs), pequenos RNAs endógenos não codificantes, participam da oncogênese ao regular a tradução de mRNAs alvo. O cluster miR-17-92 (oncomiR-1) transcreve sete miRNAs que estão super-expressos no câncer agressivo de diferentes órgãos (5, 6). Altos níveis de miR-17-92 são detectados no carcinoma ariaplásico da tiroide, o histotipo mais agressivo e letal da glândula, assim como no carcinoma papilífero agressivo refratário a radioiodoterapia (1, 7). Mostramos que o cluster miR-17-92 é ativado por BRAFT1799A, a alteração genética mais frequente no câncer de tiroide, e interfere na via de sinalização inibitória TGFp (4). Apesar disto, o conhecimento molecular da ativação/ inibição da transcrição de miR-17-92 ainda é insipiente. Estudos in silico mostram ilhas de CpG em mais de 50% dos genes! de miRNAs, inclusive miR-17-92, o que sugere potencial regulação epigenética. Desta forma, neste projeto buscamos elucidar o mecanismo molecular de controle transcrional de miR-17-92 nas diferentes fases da progressão do câncer de tiroide em modelo transgênico para BRAFT1799A e linhagens celulares, e investigar o papel de modificações epigenéticas como metilação de ilhas CpG, modificações em histonas desencadeadas pelos IncRNAs (long non-coding RNAs) e o papel de fatores de transcrição na região promotora deste miRNA. Assim, esperamos melhorar o entendimento do processo de transcrição de miR-17-92 e sua função na progressão do câncer, de forma que, estes novos conhecimentos possam embasar futuras aplicações translacionais da modulação de miRNAs no tratamento adjuvante de pacientes com câncer agressivo e refratário. (AU)