O papel da microbiota no desenvolvimento da atividade antitumoral mediada por células de perfil Th9

Resumo

A microbiota tem papel crucial no desenvolvimento dos tecidos linfóides associados ao intestino, na polarização de respostas imunes e prevenção da colonização por patógenos. A secreção de citocinas (IL-1b, IL-6 e IL-18) em resposta às bactérias comensais, assim como seus metabólitos (ATP e ácidos graxos de cadeia curta), contribuem para a homeostase intestinal e produção de células do sistema imune, como linfócitos T gd produtores de IL-17, células Th17, T reguladoras e B reguladoras. Alguns estudos têm demonstrado que a presença da microbiota intestinal é fundamental para a geração de respostas imunes antitumorais. Entretanto, os fatores envolvidos ainda são pouco conhecidos. As células Th9 são geradas na presença de IL-4 e TGF-b e apresentam atividade antitumoral exacerbada na presença de IL-1b, citocinas produzidas no ambiente intestinal. Isto nos levou à hipótese de que a microbiota participa no desenvolvimento da atividade antitumoral de células de perfil Th9. Portanto, nesse trabalho pretendemos avaliar o impacto da microbiota e seus metabólitos na frequência/função de células de perfil Th9 na lâmina própria, linfonodos mesentéricos, baço e infiltradas no tumor melanoma. Além disso, buscamos avaliar o impacto da transferência adotiva de células de perfil Th9 no crescimento tumoral em camundongos depletados ou não de microbiota. Pretendemos também determinar o papel da sinalização de MYD88 no vilo intestinal ou em células dendríticas no desenvolvimento da atividade antitumoral de células Th9 induzidas pela microbiota. Acreditamos que o estudo dos mecanismos envolvidos na geração de respostas imunes antitumorais dependentes de microbiota seja necessário, sobretudo para a criação de novas estratégias terapêuticas anti-câncer.