Investigação de mutações na via IGF1R/IRS em Neoplasia Mieloproliferativa e o efeito de inibidores farmacológicos desta via de sinalização em modelo murino knockin para a mutação JAK2V617F

Resumo

Mutações em JAK2, MPL e CALR ativam a via JAK/STAT, conferem proliferação celular independente de fatores de crescimento e contribuem para a patogênese das Neoplasias Mieloproliferativas (NMP). Ruxolitinibe é um inibidor seletivo de JAK1/JAK2 aprovado para o tratamento de Mielofibrose Primária. No entanto, a falta de eficiência em induzir remissão completa nos pacientes com NMP, indica a necessidade de identificar novas estratégias terapêuticas para essas doenças. Estudo prévio, conduzido por nosso grupo de pesquisa, identificou a participação do substrato do receptor de insulina 2 (IRS2) na patogênese das NMP e indicou que o inibidor farmacológico de IGF1R/IRS, denominado NT157, apresenta eficácia em inibir a viabilidade de células primárias de pacientes com NMP JAK2 V617F. Um grupo de pesquisa independente, recentemente indicou a participação de IGF1R na patogênese das NMP, corroborando nossos dados e providenciando novas evidências do envolvimento da via IGF1R/IRS nesta patologia. O objetivo deste trabalho é investigar os aspectos moleculares e translacionais da participação da via IGF1R/IRS na fisiopatologia das NMP. Mutações em genes que codificam proteínas da via de sinalização IGF1R/IRS serão investigadas em amostras de DNA coletadas ao diagnóstico, de uma coorte de pacientes com NMP de nossa Instituição, através de sequenciamento de segunda geração. Os inibidores farmacológicos seletivos de IGF1R/IR (OSI-906) e de IGF1R/IRS (NT157) serão testados em modelo murino de NMP knockin para JAK2 V617F; os animais serão submetidos à análise de carga tumoral e sobrevida. Avaliaremos o efeito destes inibidores farmacológicos, in vitro e in vivo, na ativação de vias de sinalização e na sobrevivência de células murinas BaF3 mutadas para JAK2, CALR ou MPL. (AU)