Impacto de proteínas de ligação a RNA na desregulação de splicing em glioblastoma

Resumo

O glioblastoma multiforme (GBM) é o tipo mais comum e agressivo de tumor do sistema nervoso central. Por se tratar de um tumor altamente invasivo e refratário ao tratamento convencional, os pacientes diagnosticados com GBM apresentam uma sobrevida média de apenas 14,6 meses. Portanto, o desenvolvimento de tratamentos mais eficazes contra o GBM é uma necessidade e irá prontamente beneficiar inúmeros pacientes. O desenvolvimento de tais tratamentos requer o estudo de todas as vias que eventualmente contribuem para o crescimento tumoral e resistência à terapia. Alterações de splicing afetam todos os fenótipos associados ao desenvolvimento tumoral, tais como proliferação, morte celular, adesão, migração, invasão e evasão do sistema imunológico. Neste contexto, fatores de splicing começam a ser explorados como potenciais alvos terapêuticos. A identificação de tais alvos para o tratamento de GBM requer uma investigação dos mecanismos moleculares responsáveis pela desregulação do processo de splicing neste tipo tumoral. Este projeto tem como objetivo investigar as alterações de splicing em GBM que podem contribuir para sua maior agressividade em relação aos gliomas de baixo grau, avaliando também alterações na expressão de genes reguladores de splicing. Pretendemos relacionar as alterações de splicing à expressão aberrante de genes reguladores, mapear vias de ativação oncogênica afetadas por regulação de splicing e identificar isoformas que podem potencialmente ser utilizadas como marcadores ou alvos terapêuticos. Além disto, a prevalência e sobrevida de pacientes com gliomas está associada a diferenças de gênero. Contudo, os mecanismos moleculares subjacentes a estas diferenças ainda não foram elucidados do ponto de vista genômico. Assim, investigaremos como o dimorfismo sexual contribui para agressividade dos gliomas e se alterações de splicing são um componente importante neste contexto.