Síntese e avaliação de novos compostos heterociclos como potenciais agentes tripanossomicidas

Resumo

Uma série contendo 22 novos derivados de imidazopiridina foi sintetizada e identificada potente atividade biológica contra culturas de parasitas (T. cruzi e T. brucei), baixa citotoxicidade e alta estabilidade metabólica. Dois dos heterociclos testados (imidazo[1,2-a]piridina e imidazo[1,2-c]pirimidina), despontam como promissores para o desenvolvimento de fármacos para o tratamento de doenças inflamatórias infecciosas. Um composto derivado de imidazo[1,2-c]pirimidina exibiu excelente exposição ao plasma após administração oral em ratos. A atividade desse composto que leva à supressão substancial da infecção parasitária em camundongos requer desenvolvimento adicional como fármaco. A baixa solubilidade desse composto precisa ser melhorada e uma maior diversidade química precisa ser explorada. Para tanto, objetiva-se: i) planejar, sintetizar e identificar novos compostos heterociclos com atividade tripanossomicida e possível atividade leishmanicida; ii) empregar e modificar rotas sintéticas para obter os heterociclos propostos; iii) por meio da parceria com o projeto temático FAPESP (2014/50265-3) e os colaboradores da Universidade de Washington realizar os ensaios celulares contra os parasitas T. cruzi, T. brucei e Leishmania, estudos de estabilidade metabólica, ligação proteica, solubilidade e estudos de eficácia in vivo contra infecções de T. cruzi, T. Brucei e Leishmania; iv) utilização da metodologia de espectrometria de massas do tipo MALDI imaging para investigar o mecanismo de ação dos compostos em ensaios celulares por meio da identificação dos metabólitos. Baseado nesses resultados selecionar o melhor candidato a fármaco para os estudos clínicos.