Pesquisa translacional: análise farmacogenômica da resposta à dependência ao crack e à cocaína

Resumo

A dependência à cocaína, assim como ao crack, é um grande problema de saúde pública no Brasil e no mundo. A neurotransmissão dopaminérgica, o sistema de recompensa cerebral e o sistema colinérgico possuem importantes funções nos mecanismos de recompensa, autoadministração e dependência à cocaína. Nesse contexto, o Prof. Dr. José Carlos Fernandez Galduróz (Departamento de Psicobiologia, Escola Paulista de Medicina, UNIFESP) realizou um estudo piloto com pacientes dependentes de cocaína/crack medicados com biperideno (anticolinérgicos com função de aliviar os efeitos colaterais dos antipsicóticos). Os pacientes referiam menor compulsão, diminuição da apetência, maior adesão a tratamento e diminuição das quantidades ingeridas de cocaína-crack. Corroborando com esses resultados clínicos, estudos em animais demonstraram que o biperideno reduziu a expressão da preferência condicionada por lugar e a consolidação de memória deste fármaco. Assim, estas evidências mostraram que o biperideno apresentou boa eficácia terapêutica e poderá ser uma nova ferramenta farmacológica no tratamento do uso de cocaína/crack. Dessa forma, o objetivo geral do presente projeto é realizar um estudo translacional para entender os possíveis mecanismos da resposta farmacoterapêutica ou da resistência ao tratamento com biperideno. Para isso, utilizaremos a ferramenta da farmacogenômica, através do rtPCR, para analisar possíveis associações da expressão gênica do alvo de ação desse fármaco no receptor muscarínico M1 e sua variante genética rs2067477. Avaliaremos também a resposta desse fármaco no sistema dopaminérgico, através da análise dos genes DRD1 e suas variantes genéticas rs5326 e rs265981; DRD2 e da sua variante genética rs1800497; da COMT e das suas variantes genéticas rs4680 e rs4818, da TH e da DARPP32 com a predição ao sucesso ou não do tratamento com biperideno. Complementarmente, utilizaremos o modelo de autoadministração operante de drogas de abuso, a técnica de microdiálise e a metodologia do silenciamento gênico, com auxílio de vetores virais e microRNAs, para validar esses alvos farmacogenômicos em modelo animal. (AU)