Caracterização Imunológica e Funcional das Células Estromais Mesenquimais Multipotentes em Neoplasias Mieloproliferativas

Resumo

As neoplasias mieloproliferativas (NMP) são desordens hematológicas caracterizadas por aumento da proliferação celular e acúmulo de células mieloides maduras e precursoras no sangue periférico independentemente de estímulos de citocinas e fatores de crescimento. A descoberta de mutações genéticas a partir de 2005 tem contribuído para a elucidação da fisiopatologia das NMP. Entretanto, apesar dos conhecimentos acumulados na última década, ainda há necessidade de elucidar os mecanismos celulares e moleculares que contribuem para o aparecimento e progressão desse grupo de doenças, incluindo alterações do nicho hematopoético.Apesar da hematopoese desregulada presente nas NMP ser atribuída principalmente às alterações moleculares na célula-tronco hematopoética (CTH), a anormalidade do microambiente medular parece ser importante no desenvolvimento dessas doenças. O microambiente estromal da medula óssea é composto por matriz extracelular e células especializadas, com destaque para as células estromais mesenquimais multipotentes (MSC, do inglês, mesenchymal stromal cells) que garantem a manutenção do potencial de auto-renovação e pool das CTH. As MSC contribuem para a quiescência da CTH, protegendo-as de estímulos pró-apoptóticos e da diferenciação. Além das alterações genéticas da CTH e das modificações do microambiente, considera-se ainda que as NMP são doenças onco-inflamatórias e caracterizam-se por apresentar atividade anormal do sistema imune. Diante disso, nossa hipótese é a de que alterações do perfil imunomodulatório das MSC, bem como as alterações estruturais ou de expressão de componentes do nicho medular hematopoético contribuem para a fisiopatologia das NMP. Acreditamos que as MSC podem modular o nicho hematopoético por meio de citocinas, mediadores lipídicos e fatores de crescimento, capazes de alterar o funcionamento e a estrutura do microambiente medular, favorecendo a neoangiogênese e a proliferação das células neoplásicas mieloides.O presente projeto avaliará o potencial imunomodulador das células estromais mesenquimais multipotentes das NMP, visando estabelecer a relação entre a alteração do microambiente hematopoético e a fisiopatologia das NMP.