Papel do CDR1as na tumorigênese e progressão do melanoma através da regulação do miR-7

Resumo

RNAs circulares (circRNAs) compreendem uma grande classe de RNAs particularmente estáveis e conservados em animais, os quais possuem padrões complexos de expressão estágio e tecido-dependentes. Os circRNAs são gerados por uma reação de backsplicing, na qual uma extremidade 5' se liga de forma covalente a uma extremidade 3' upstream. Estudos recentes demonstraram novas capacidades dos circRNAs como reguladores de genes em mamíferos, principalmente através da regulação dos microRNAs (miRNAs), atuando como esponjas de miRNAs. As alterações nos níveis de expressão de miRNAs estão fortemente associadas ao desenvolvimento de câncer, modulando processos tumorigênicos através da regulação de supressores de tumores ou oncogenes. O circRNA "Cerebellar Degeneration Related 1 Antisense" (CDR1as) tem mais de 70 sítios de ligação para um único miRNA, o miR-7. Consequentemente, o CDR1as funciona como uma "esponja" para moléculas de miR-7, estabilizando-as, e também evita a interação do miR-7 com os RNAs mensageiros (mRNAs) alvos. O CDR1as também pode se ligar ao miR-671, o que resulta na clivagem do CDR1as. Vários estudos documentaram papéis importantes para o miR-7 no melanoma através da regulação de seus alvos tais como IRS-2, EGFR, IGF-1R e a regulação indireta das vias de sinalização PI3K/AKT e MAPK. No entanto, o impacto da expressão do CDR1as e seus efeitos na função do miR-7 no melanoma não foram relatados. O presente estudo explorará o papel do CDR1as como "esponja" para miR-7 no melanoma. Os melanomas cutâneos são neoplasias malignas encontradas predominantemente na pele exposta ao sol. O melanoma é um tipo de tumor particularmente agressivo, uma vez que as células neoplásicas frequentemente se disseminam ou formam metástases partindo do sítio do tumor primário para outros tecidos. Em geral, as metástases aparecem primeiro nos gânglios linfáticos próximos à área do tumor primário e, posteriormente, se espalham distalmente para os órgãos. As mutações no gene BRAF, que impulsionam a sinalização aberrante da via MAPK, são o evento oncogênico mais comum nos melanomas, incluindo aproximadamente 50% dos casos de melanoma cutâneo. Avanços terapêuticos recentes, incluindo inibidores da via MAPK (inibidores de BRAF e MEK) e imunoterapia (inibidores de checkpoints), melhoraram a sobrevivência global de pacientes com melanoma em estágio avançado, no entanto, alguns pacientes se mostram refratários ao tratamento e muitos outros desenvolvem resistência terapêutica. Neste contexto, a investigação dos mecanismos moleculares relacionados ao desenvolvimento e progressão do melanoma e a identificação de novos alvos terapêuticos ainda são necessárias. Uma vez que o CDR1as foi caracterizado por atuar como "esponja" para o miR-7 e o envolvimento deste miRNA no melanoma já foi demonstrado, o objetivo deste estudo é avaliar o papel do CDR1as através da regulação do miR-7 em modelos de melanoma in vitro e in vivo.