TLR4 como crossroad da inflamação e metabolismo energético: Papel do tecido adiposo na síndrome de caquexia

Resumo

A caquexia, por seu caráter de síndrome, afeta múltiplos compartimentos e sistemas do organismo portador da neoplasia, rompendo o estado de equilíbrio característico entre os sistemas, levando ao "caos" metabólico. É A caquexia, por seu caráter de síndrome, afeta múltiplos compartimentos e sistemas do organismo portador da neoplasia, rompendo o estado de equilíbrio característico entre os sistemas, levando ao "caos" metabólico. É altamente prevalente em pacientes oncológicos, em especial em pacientes com câncer gastrointestinal (>60%) e em mais de 25% dos pacientes, é a principal causa de morte. Nos últimos anos, vários estudos independentes têm demostrado que o tecido adiposo branco (TAB), além de ser descrito como um órgão com importante função endócrina, pode tanto atuar como órgão secretor como ser alvo de moléculas inflamatórias durante o desenvolvimento da síndrome de caquexia. Desta forma, parece-nos oportuno investigar possíveis alterações na fisiologia do tecido adiposo branco induzidas pela caquexia.A redução acentuada de massa gorda (TAB) é um dos principais "marcadores" clínicos da caquexia associada ao câncer. Tal processo, parece ser resultado de uma série de alterações metabólicas e inflamatórias, decorrentes de fatores produzidos tanto pelo próprio hospedeiro quanto pelo próprio tumor. Assim, tendo o modelo inflamatório como hipótese a ser testada, recentemente, nosso grupo demonstrou a relevância do tecido adiposo subcutâneo como importante fonte de mediadores inflamatórios, em especial a IL-6 e a adiponectina. Essas adipocinas podem ser consideradas biomarcadoras da caquexia (evolução clínica), uma vez que os níveis de IL-6 e adiponectina apresentaram correlação positiva com a magnitude de redução da massa corporal total. Além disso, nossos estudos recentes demonstraram que na caquexia associada ao câncer, o TAB apresenta alterações morfofuncionais que resultam em fenótipo mais próximo aos de adipócitos marrons. Este processo, descrito como browning no TAB, parece estar relacionado à disfunção no metabolismo energético deste tecido.Por outro lado, a maioria dos estudos restringe-se a avaliar alterações morfológicas, negligenciando a inflamação tecidual e, principalmente, os eventos que resultam nas alterações no metabolismo energético, catabolismo do tecido e posteriormente na inflamação sistêmica. Em vista do papel que os receptores do tipo Toll 4 (TLR4) exercem no controle da lipólise, inflamação e consequente remodelamento do tecido adiposo, postulamos que a ativação destes receptores apresenta papel importante na redução da massa gorda na caquexia. Neste aspecto, dados iniciais sugerem que tratamento com antagonista de TLR4 atenua o remodelamento no TAB e aumentam a sobrevida de camundongos portadores de caquexia. Além disso, apesar do importante papel dos receptores de imunidade inata como crossroad entre os eventos inflamatórios e metabólicos, até onde sabemos, poucos ou nenhum estudo avaliou tais relações e seu papel nas alterações no metabolismo energético corporal na vigência da caquexia. Assim, propomo-nos a estudar o efeito da caquexia no remodelamento do tecido adiposo, em especial as repercussões no metabolismo energético corporal e o possível papel do TLR4 como crossroad entre a inflamação e o metabolismo energético em adipócitos beges.