Caracterização molecular de sarcomas de partes moles: integração de modelos pré-clínicos translacionais e estudo funcional de alterações genéticas com relevância clínica

Resumo

Os sarcomas de partes moles (SPM) são neoplasias raras, com diferentes padrões morfológicos de células mesenquimais e que podem evoluir com altas taxas de morbidade e mortalidade. Os tumores de alto grau, maiores que 10 cm e profundos, possuem um pior prognóstico devido sua elevada capacidade metastática (principalmente para os pulmões), com sobrevida mediana não ultrapassando 15%. A baixa eficácia no tratamento destes tumores em parte está relacionada ao pouco conhecimento existente sobre as características biológicas que governam estes tumores. Portanto, a busca por moléculas capazes de modular a biologia destes tipos tumorais pode trazer melhorias substanciais ao tratamento da doença. Para que o desenvolvimento de novas terapias seja possível, é necessário estudar a função das alterações moleculares peculiares a este grupo de tumores. Nesse sentido, consórcios como o The Cancer Genome Atlas (TCGA) trazem uma imensa contribuição no sentido de disponibilizar à comunidade científica o panorama completo de alterações moleculares de dezenas de milhares de pacientes com tumores, incluindo os sarcomas. Porém, para que tais iniciativas façam sentido, é necessário que os estudos sejam complementados com a investigação aprofundada sobre a relevância de alterações tumorais específicas, com o intuito de identificar potenciais alvos terapêuticos que beneficiem os pacientes. Portanto, o objetivo desse projeto é estabelecer uma estrutura integrada, convergente e translacional para o estudo de sarcomas de partes moles. A estruturação será baseada na exploração de dados do TCGA, em modelos experimentais pré-clínicos (PDX, patient-derived xenografts e PDO, patient-derived organoids) e em amostras de pacientes atendidos no A.C. Camargo Cancer Center. A identificação de alterações moleculares clinicamente relevantes será explorada em linhagens celulares e em PDX e PDO. Os alvos identificados que apresentem potencial para aplicação clínica serão avaliados quanto ao seu poder prognóstico, preditivo e terapêutico. Neste sentido, o receptor Lgr5 (marcador de células-tronco das criptas intestinais) torna-se um alvo para o estudo, pois encontra-se superexpresso em 15% dos casos do TCGA, destacando sua aplicação como uma potencial terapia-alvo para SPM. (AU)