Papel dos canabinóides em oligodendrócitos gerados a partir de células tronco pluripotentes derivadas de pacientes com esquizofrenia

Resumo

A fisiopatologia da esquizofrenia é altamente complexa e envolve vários sistemas neurotransmissores. Recentemente, estudos têm demonstrado que o sistema endocanabinóide tem papel na fisiopatologia deste transtorno. Neste cenário, os canabinóides (endocanabinóides, fitocanabinoides e canabinóides sintéticos) podem ser potenciais tratamento dos sintomas da esquizofrenia ao modular neurotransmissões, como dopamina e glutamato, conhecidamente afetadas na esquizofrenia. Outro aspecto descrito na fisiopatologia da esquizofrenia refere-se às alterações nos oligodendrócitos que são as células gliais responsáveis pela mielina no sistema nervoso central. Embora as alterações no sistema endocanabinóide e em oligodendrócitos estejam claramente envolvidas na fisiopatologia da esquizofrenia, pouco é conhecido sobre a possível interação entre esses dois componentes no contexto deste transtorno. Desta forma, temos investigado essa interação através de diversas manipulações farmacológicas na linhagem celular humana de oligodendrócitos (MO3.13) através da proteômica (Projeto atual de PD: FAPESP 2017/18242-1). Temos observado resultados interessantes que apontam que os canabinóides têm papel modulador em diversas funções destas células. No entanto, as células MO3.13 apresentam a limitação de não representar o perfil genotípico da esquizofrenia. Desta forma, os estudos de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) obtidas de pacientes com esquizofrenia têm sido amplamente aceitos na identificação de alterações moleculares e celulares, bem como investigação de potenciais tratamentos para a esquizofrenia. Assim, este projeto avaliará o efeito de diversos canabinóides (fitocanabinoides e endocanabinóides) no processo de diferenciação das células precursoras de oligodendrócitos (CPOs) em oligodendrócitos maduros gerados a partir de iPSCs de pacientes. Além disso, avaliaremos o proteoma de CPOs e oligodendrócitos maduros para investigar as vias bioquímicas e mecanismos que estes canabinóides podem desencadear nestas células provindas de pacientes com esquizofrenia. Para tal proposta, será realizada a expressão forçada de três fatores de transcrição (SOX10, OLIG2 e NKX6.2) utilizando como vetor um lentivírus - técnica bem estabelecida no laboratório o qual o projeto será desenvolvido. A avaliação da diferenciação será realizada através de estudos imunocitoquímica e proteômica. No final deste projeto, esperamos entender um pouco mais sobre o papel dos canabinóides na diferenciação de oligodendrócitos na esquizofrenia, bem como avaliar mecanismos para futuras abordagens farmacológicas. (AU)