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Explorando os mecanismos celulares e moleculares envolvidos nos transtornos do neurodesenvolvimento: investigando o papel do elemento de distribuição nuclear símile-1 (Ndel1)

Processo: 22/03297-3
Linha de fomento:Bolsas no Exterior - Estágio de Pesquisa - Doutorado
Vigência (Início): 01 de novembro de 2022
Vigência (Término): 30 de abril de 2023
Área do conhecimento:Ciências Biológicas - Farmacologia - Neuropsicofarmacologia
Pesquisador responsável:Mirian Akemi Furuie Hayashi
Beneficiário:João Victor Silva Nani
Supervisor no Exterior: Alysson Renato Muotri
Instituição-sede: Instituto Nacional de Farmacologia (INFAR). Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Campus São Paulo. São Paulo , SP, Brasil
Local de pesquisa: University of California, San Diego (UC San Diego), Estados Unidos  
Vinculado à bolsa:19/09207-3 - Estudo do(s) mecanismo(s) molecular(es) e celular(es) em transtornos mentais, BP.DR
Assunto(s):Neurodesenvolvimento   Transtornos mentais   Oligopeptidases   Células-tronco pluripotentes induzidas
Palavra(s)-Chave do Pesquisador:Célula-tronco pluripotentes induzidas | neurodesenvolvimento | oligopeptidases | Organoide cerebrais | Transtornos de neurodesenvolvimento | Transtornos mentais | Transtornos de neurodesenvolvimento

Resumo

Nos últimos anos, o grupo de pesquisa da professora Mirian Hayashi identificou potenciais biomarcadores para dar apoiar ao diagnóstico de transtornos mentais (TMs), como esquizofrenia (ESQ) e transtorno bipolar (TB), enquanto também avaliava o papel do elemento de distribuição nuclear símile-1 (Ndel1, do inglês, nuclear distribution element like-1), uma proteína com atividade de oligopeptidase, como um potencial biomarcador para diagnóstico e/ou resposta ao tratamento em pacientes com ESQ. A importância da Ndel1 para a neuritogênese e migração neuronal durante a embriogênese, e correta formação do cérebro tem sido amplamente demonstrada por vários modelos in vitro e in vivo. Além disso, uma atividade enzimática significativamente menor da Ndel1 foi relatada no plasma de pacientes com SCZ e TB em comparação com controles saudáveis, com uma correlação entre a diminuição da atividade e a melhora dos sintomas em pacientes em primeiro episódio psicótico sob tratamento. Vários TMs, incluindo a ESQ, podem surgir devido a déficits no neurodesenvolvimento, e além disso, também compartilham sintomas com transtornos do neurodesenvolvimento reconhecidos, como o transtorno do espectro autista (TEA). Embora nossos estudos anteriores possam ter contribuído para identificar vias relacionadas à fisiopatologia da ESQ, não foi possível identificar o(s) mecanismo(s) molecular(es) e/ou celular(s) determinante(s) dos TMs, principalmente devido à falta de um bom modelo experimental para diferentes estágios do neurodesenvolvimento humano. Portanto, propomos uma avaliação bioquímica, molecular e celular usando organoides cerebrais derivados de célula-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) para modelar o neurodesenvolvimento humano em condições fisiológicas e patológicas, explorando a etiologia dos transtornos de neurodesenvolvimento. Este estudo pode contribuir para validar ainda mais a atividade e a alterações na dinâmica de proteínas relacionadas a Ndel1 no contexto de diferentes distúrbios do neurodesenvolvimento. Além disso, esperamos avaliar o potencial da Ndel1 como proteína alvo para reverter ou prevenir fenótipos anormais associados ao aumento da suscetibilidade para o desenvolvimento de distúrbios cerebrais. (AU)

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