Identificação de novos modificadores genéticos do fenótipo associado a haploinsuficiência do SHOX

Resumo

A altura adulta é influenciada por fatores ambientais e genéticos, sendo mutações no gene SHOX a causa mais comum conhecida de baixa estatura monogênica. Variantes patogênicas em heterozigose neste gene são identificadas em 80% dos pacientes com Discondrosteose de Leri-Weill (DLW) e em 2% das crianças com fenótipo compatível com baixa estatura idiopática (BEI). Não existe uma relação entre o genótipo e o fenótipo, sendo que mesmo dentro de uma mesma família existe grande variabilidade fenotípica quanto a gravidade da baixa estatura, grau de desproporção corpórea e o desenvolvimento da deformidade de Madelung, este último sendo uma achado característico dos pacientes com DLW. Um estudo de uma família afetada com DLW com mutação no SHOX, conseguiu identificar uma variante no gene CYP26C1 que segregava com o fenótipo mais grave. As variantes no CYP26C1 explicam a variabilidade fenotípica em uma pequena parcela das famílias com defeitos do SHOX. Acredita-se que existam outros fatores capazes de modular o fenótipo em portadores da mutação, e que possam melhor predizer o fenótipo dos pacientes com esta condição. Importância: A identificação destes fatores ajudará na compreensão dos mecanismos celulares, podendo permitir o desenvolvimento de novos alvos terapêuticas, maior precisão no prognóstico e aconselhamento genético. Objetivo: Avaliar a presença de fatores genéticos moduladores do fenótipo de pacientes com hapoinsuficiência do gene SHOX no gene CYP26C1, na região codificadora, promotora e reguladora da expressão do SHOX presentes em trans (ou seja, no alelo não afetado) e em genes que interagem com o SHOX. Metodologia: Iremos sequenciar o gene CYP26C1, toda a região genômica do SHOX (incluindo regiões regulatórias) além de diversos genes que interagem com a ação do SHOX na cartilagem de crescimento utilizando um painel customizado por tecnologia de sequenciamento paralelo em larga escala ou por sequenciamento por Sanger. Iremos analisar inicialmente pacientes com fenótipo extremos dentro da mesma família e variantes genéticas potencialmente deletérias serão segregadas nos outros membros das famílias. (AU)