Estudo da autofagia e neuroproteção mediadas por compostos canabinóides em modelos in vitro e in vivo da Doença de Parkinson

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é o segundo tipo de distúrbio neurodegenerativo mais comum, e uma de suas alterações neuronais mais bem caracterizadas é a agregação de proteínas, como consequência da degradação insuficiente de proteínas oxidadas e mal enoveladas. Um processo celular que apresenta funções na remoção destes agregados é a autofagia, que vem sendo intensamente estudada devido ao seu potencial impacto na terapêutica em vários tipos de doenças, como as neurodegenerativas. Em nosso grupo de pesquisa, estabelecemos e caracterizamos aspectos relacionados à autofagia em uma linhagem neuronal de neuroblastoma humano (SHSY5Y) superexpressando a proteína ±-sinucleína selvagem e suas mutantes (A30P e A53T), que tem sido explorado como modelo celular da DP. Embora diversos agentes farmacológicos que atuam na neuroproteção contra agregados proteicos já tenham sido identificados, a aplicação de manipulações farmacológicas eficazes que interferem em processos autofágicos com vista à neuroproteção em doenças neurodegenerativas ainda são escassas. Uma classe de agentes farmacológicos cujo potencial neuroprotetor tem sido recentemente explorado são os canabinoides. Desse modo, o objetivo deste estudo é estudar as vias de sinalizações celulares relacionadas com a autofagia induzida por canabinoides na neuroproteção contra a DP. Para tanto serão investigados o papel de agonistas, antagonistas e moduladores farmacológicos dos derivados canabinoides, obtidos a partir de uma biblioteca preconizada. A modulação da autofagia e a possível neuroproteção induzida por estes compostos serão também avaliadas, tendo como enfoque os modelos experimentais para a DP. Os compostos serão selecionados a partir de um screening inicial em busca de substâncias que possam reduzir os agregados da ±-sinucleína em modelos celulares de superexpressão da ±-sinucleína selvagem e mutantes e em um modelo in vivo utilizando o peixe zebrafish superexpressando a ±-sinucleína. Assim, pretende-se entender os mecanismos moleculares relacionados aos canabinoides que modulam a autofagia em processos neurodegenerativos, nos quais tornam-se fundamentais para a pesquisa básica e com prospectiva translacional, uma vez que pode auxiliar na identificação de alvos farmacológicos importantes para futuro desenvolvimento de fármacos. (AU)