Ação de varespladib (Ly-315920), um inibidor de fosfolipase A2, sobre as atividades enzimática, coagulante e hemorrágica do veneno de Lachesis muta rhombeata (Surucucu Sul-Americana)

Resumo

Varespladib (VPL) foi primariamente desenvolvido para tratar distúrbios inflamatórios associados com altos níveis séricos de fosfolipase A2 (PLA2). VPL tem também demonstrado ser um potencial agente de suporte ao antiveneno para prevenir efeitos dependentes de PLA2 produzidos por venenos de serpentes. Neste estudo, nós examinamos a ação de VPL sobre as atividades coagulante, hemorrágica e enzimática do veneno de Lachesis muta rhombeata (Surucucu Sul-Americana). Ensaios enzimáticos colorimétricos convencionais foram executados para as atividades PLA2, caseinolítica e esterásica; ensaios de coagulação in vitro para os tempos protrombina e tromboplastina parcial ativada foram executados em plasma citratado de rato por meio de um coagulômetro, enquanto que as dimensões dos halos hemorrágicos obtidos após injeções i.d. de veneno em ratos Wistar foram determinadas usando o software Image J. Veneno (1 mg/mL) exibiu acentuada atividade enzimática para proteases e PLA2 in vitro, com VPL abolindo a atividade PLA2 a partir de 0,01 mM; VPL não afetou as atividades caseinolítica e esterásica em nenhuma das concentrações testadas (0,001-1 mM). Em plasma citratado de rato in vitro, VPL (1 mM) sozinho preveniu eficientemente a desordem pró-coagulante associada com a via extrínseca (tempo protrombina) induzida pelo veneno (1 mg/ml), enquanto que sua associação com um antiveneno comercial preveniu com sucesso alterações em ambas as vias intrínseca (tempo tromboplastina parcial ativada) e extrínseca; antiveneno comercial sozinho falhou em evitar a ação pró-coagulante deste veneno. A atividade hemorrágica induzida pelo veneno (0.5 mg/kg) foi levemente reduzida por VPL (1 mM) sozinho ou combinado com antiveneno (razão antiveneno:veneno 1:3 "v/w") em ratos, com antiveneno sozinho não produzindo ação protetiva sobre este parâmetro. Em conclusão, VPL não inibe outros grupos enzimáticos majoritários do veneno de L. m. rhombeata, com sua alta atividade antagonista PLA2 eficientemente prevenindo os distúrbios de coagulação induzidos por este veneno. (AU)